Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit der Homöopathie – Teil 2

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Harald Walach

Wir haben im ersten Teil dieser Serie die rechtliche Situation der Zulassung und Prüfung von Homöopathika im deutschen Arzneimittelrecht untersucht und kommen nun zum zweiten Teil:

Wirksamkeit der Homöopathie

Methodische Vorüberlegungen

Der Gesetzgeber, so sahen wir, geht von der klinischen Wirksamkeit der Homöopathie aus. Deswegen müssen einzelne Phase-3-Studien zur Wirksamkeit für klassisch-homöopathische Arzneimittel, also solche, die als Einzelarzneien verordnet werden, nicht vorgelegt werden. Nur indikationsbezogene Arzneien müssen solche Belege vorlegen und tun dies auch. Wie aber steht es mit der Wirksamkeit der Homöopathie im klassischen Sinne, also der Überlegenheit von Homöopathie gegenüber Placebo oder der vergleichbaren Wirksamkeit gegenüber Standardtherapien?

Bevor wir das diskutieren nochmals eine Erinnerung:

Phase-3-Studien, die die Wirksamkeit einer Substanz gegenüber Placebo oder einer Standardanwendung testen sind immer Studien, die eine Patientengruppe mit einer definierten Diagnose einschließen und dort eine Anwendung testen. Das ist relativ einfach. Alle Patienten erhalten das gleiche Medikament oder die gleiche Anwendung, verglichen mit einem Placebo oder einer Standardbehandlung. Die Zuteilung der Patienten auf die Gruppen erfolgt zufällig und idealerweise sind die Patienten und Behandler verblindet und wissen nicht, wer was erhält.

Dieses Studienmodell wurde nun auch auf die Homöopathie angewandt. Allerdings muss man dabei folgendes bedenken: Wenn man Patienten mit einer Diagnose in eine Studie einschließt, dann wird es selten nur ein Homöopathikum geben, das für alle Patienten indiziert ist. Man hat im Prinzip drei Möglichkeiten:

  1. Man verwendet keine eigentliche, individualisierte Homöopathie, bei der ja nach der besten Passung der Symptome ein Arzneimittel aus einer Fülle von mehr als 1.500 Arzneien auszuwählen wäre. Sondern man nimmt eines der auf dem Markt befindlichen oder zuzulassenden Komplexhomöopathika, bei denen eine Mischung aus möglicherweise in Frage kommenden Arzneien zu einer Arznei mit Indikation verwendet wird. Dann wird z.B. Arnica, Rhus toxicodendron, Ruta und Bellis perennis, meistens in eher niedrigen Potenzen, zu einer Fertigarznei gemischt und bei Patienten mit Zerrungen und Prellungen verwendet. Diese Verwendung kommt der konventionellen Art der Therapie nahe und ist meist für akute Fälle gedacht. Solche Studien gibt es eine ganze Reihe, z.B. 1.
  2. Man definiert eine oder mehrere, häufig bei einer Krankheit in Frage kommender Arzneien und deren Arzneimittelbild und schließt dann nur solche Patienten ein, die dieses Arzneimittelbild haben. Das war etwa bei der Fibromyalgie-Studie von Peter Fisher der Fall2, oder bei der Kopfschmerzstudie von Brigo, die von Whitmarsh wiederholt wurde3,4. Man kommt damit einer klassisch-homöopathischen Anwendung, also einer Individualisierung, relativ nahe, schließt aber zum einen relativ viele in Frage kommende Patienten und Arzneimittel aus und wird bei der Definition der Arzneien möglicherweise Symptome übersehen oder unscharf werden.
  3. Man erlaubt die volle Individualisierung, also so, wie sie in der klassisch-homöopathischen Praxis vorgenommen wird und damit alle Arzneien bei Patienten mit einer bestimmten Diagnose. Aber der Arzt muss verblindet werden und weiß also nicht, ob der Patient nun seine Verordnung erhalten hat oder Placebo. Da solche Studien meistens bei Patienten mit chronischen oder komplexeren Störungen durchgeführt werden, ist eine einzige Verordnung selten ausreichend. Der Arzt muss also entweder seine Verordnung wiederholen, oder das Arzneimittel wechseln, wenn die erste Verordnung nicht passend war. Diese Entscheidung muss er oder sie aufgrund der Berichterstattung des Patienten nach einigen Wochen treffen. Weil er aber nicht weiß, ob der Patient sein Arzneimittel erhalten hat oder Placebo, ist diese Entscheidung alles andere als trivial und bildet auch die normale klinische Realität nicht ab, weswegen sie allen Verordnern ein hohes Maß an Kenntnis und Sicherheit abverlangt und zu eigenen Problemen führt. 5

Natürlicherweise sind Studien des Typs c), also der voll individualisierten Homöopathie selten und wenn sie vorkommen meistens eher kurz. Eine Variante ist ein Studientyp, bei dem zunächst ohne Verblindung bei Patienten die richtige Arznei gesucht wird und dann in einem verblindeten Schema weitergemacht wird.6 Die meisten vorliegenden Studien fallen in die Kategorie a) – bewährte Indikation – oder b) – Definition einiger weniger Arzneien.

Diese Situation hat folgende Konsequenzen: Die klassische, individualisierte Homöopathie, so wie sie in der klinischen Praxis verwendet wird, ist bislang eher wenig, eher schlecht und eher nur in kurzzeitigen Studien untersucht. Sie wurde in Langzeitbeobachtungen untersucht, also in offenen Dokumentations- oder Beobachtungsstudien, und zeigt dort einen klinischen Effekt bei etwa 75% der Patienten.7 Anders ausgedrückt: Wer mit einem chronischen Problem zu einem homöopathischen Arzt geht, der individualisiert behandelt, hat eine relativ hohe Chance, nämlich in 3 von 4 Fällen, eine klinisch relevante Besserung zu erleben. Die Frage ist: Ist dieser klinische Erfolg die Folge der homöopathischen Arzneien, die Folge der therapeutischen Interaktion, die Folge eines gigantischen Placebo-Effektes oder einer Mischung aus diesen. Wahrscheinlich ist es eine Interaktion all dieser Effekte. Für den Patienten (und das Gesundheitssystem) ist es allerdings eigentlich völlig unerheblich, wie der Effekt zustande kommt, solange er zuverlässig, einigermaßen kostengünstig und ohne große Nebenwirkungen und Gefahren zustande kommt.

Insofern ist die Frage, ob homöopathische Arzneien nun von Placebo verschieden sind, eigentlich eine sehr spezielle, akademische, aber natürlich höchst interessante Frage. Wenn wir nun die Studienlage betrachten, muss uns dies klar sein. Denn verblindete klinische Studien untersuchen nur diese Frage, sonst nichts. Und im Fall der Homöopathie haben sie meist eine vereinfachte Form der Homöopathie untersucht, nämlich bewährte Indikationen (a) und verkürzte Individualisierung (b).

Meta-Analysen

Klassischerweise werden Fragen nach der generellen Wirksamkeit („efficacy“) wie gesagt in einzelnen verblindeten, placebo-kontrollierten Studien untersucht oder in Studien, die gegen einen klinischen Standard vergleichen. Da einzelne Studien aber immer auch anfällig für Fehler und zufällige Schwankungen sind, führt man Meta-Analysen durch. In solchen Meta-Analysen werden die Effekte der einzelnen Studien statistisch zusammengefasst, und durch die größere Zahl der Studien und damit natürlich auch der Patienten und Behandlungstypen wird eine robustere Schätzung des Effektes und seiner statistischen Absicherung möglich.

Solche Meta-Analysen gibt es für die Homöopathie eine ganze Reihe. Ich fasse in der Tabelle die wichtigsten zusammen. Das sind solche, die entweder neue und innovative Aspekte eingebracht haben oder aber in der Literatur einflussreich waren. Daneben gibt es eine Reihe von Teil-Analysen, oder Meta-Analysen von Teilbereichen, die ich ausklammere.

Autoren Anzahl Studien/
ausgewertet
Ergebnis
Linde et al. 1997 8 119/89 OR = 2.45/1.78*
Kommentar:Relativ robust; Effekt für methodisch bessere Studien geringer
Cucherat et al. 2000 9 118/17 p < 0.00036
Kommentar:Sehr konservative und technisch unzulängliche Zusammenfassung der Signifikanzen
Shang et al. 2005 10 110/8 Kein Effekt
Kommentar:Wenn man nur 8 Studien berücksichtigt kein Effekt, sonst schon
Lüdtke&Rutten 2008 11 110/21 OR = 0.76*
Kommentar:Re-Analyse der Daten von Shang und Sensitivitätsanalyse. 21 Studien mit der besten Qualität ergeben einen signifikanten Effekt. Wenn man die Studien der Größe nach ordnet (wie Shang), dann findet man ab 14 eingeschlossenen Studien immer einen signifikanten Effekt
Mathie et al. 2014 12 32/22 OR = 1.53 (1.98)*
Kommentar:Nur Studien mit individualisierter Homöopathie
*= signifikantes Ergebnis

Linde et al. 1997

Die erste dieser Analysen war die von Klaus Linde und Kollegen. Sie recherchierte alle damals vorhandenen placebo-kontrollierten Studien und fand immerhin 119, eine Zahl die schon damals sowohl Befürworter als auch Kritiker überraschte. Zusammengefasst ergibt sich eine signifikante Effektstärke mit einer Odds Ratio (OR) von 2.45, die auf 1.78 schrumpft, aber immer noch signifikant ist, wenn man nur die besten Studien nimmt.

Eine Odds Ratio ist eine Effektstärke, die das Verhältnis von therapeutischen Erfolgen und Misserfolgen in der Behandlungs- und Kontrollgruppe abbildet, also dichotome Maße zusammenfasst. Je nachdem, wie das Verhältnis gebildet wird, sind Werte über 1, wie hier, oder kleiner als 1, wie bei Lüdtke, Indikatoren für Erfolg. Hier bedeutet die OR = 2.45, dass Patienten in der Homöopathiegruppe 2.45 mal so häufig Erfolg hatten, oder 1.78 mal in den Studien, die höhere methodische Qualität aufwiesen. Beide Effektstärken waren signifikant. Allerdings zeigte sich eine lineare Abnahme des Effektes, je höher die methodische Güte der Studie war.

Verschiedene Validitätstypen

Dazu muss man folgendes wissen: die methodische Güte einer Studie ist kein eindeutiges Merkmal, wie die Farbe eines Autos. Es gibt zwar Kriterien, wie Verblindung, oder Randomisierung, etc. Diese bilden aber nur die sog. interne Validität ab, also die Sicherheit, mit der man sich auf die Schlussfolgerungen einer Studie verlassen kann. Wichtig ist aber auch die externe Validität, also die Anwendbarkeit, und die Modellvalidität, also die Sorgfalt, mit der eine Studie die zu untersuchende Therapie abgebildet hat. Interne und externe Validität sind eigentlich inkompatibel 13, d.h. man kann sie praktisch nicht in ein und der selben Studie optimieren sondern braucht dafür unterschiedliche Studientypen, und Modellvalidität ist sehr schwer zu fassen. Der Befund, den Klaus Linde und Kollegen dokumentieren, dass mit steigender interner Validität die Effekte kleiner werden ist ein wohlbekannter Effekt, der praktisch überall zu beobachten ist. Immerhin hatten auch noch die besten Studien eine signifikante Effektstärke. Diesen Befund haben zwar dann in der Folge verschiedene Autoren durch Sekundärpublikationen versucht zu relativieren. Das geht immer und wurde auch hier so gemacht, indem man eben Gründe sucht, um Studien nicht einzuschließen und dann eben nur die 5 oder 3 besten Studien nimmt. Dann verschwindet die Signifikanz der Effekte, weil sich die Variabilität vergrößert und die statistische Mächtigkeit abnimmt. Aber solche Strategien halte ich nicht für wissenschaftlich lauter, weswegen ich sie auch nicht weiter bespreche.

Cucherat et al. 2000

Die Analyse von Cucherat und Kollegen entstammte einem größeren Evaluationsprojekt und der Publikation ist anzumerken – und die Autoren machen auch keinen Hehl daraus, dass man versuchte mit allen Mitteln die verblüffende Signifikanz des Gesamtergebnisses zu reduzieren. Die Zusammenfassung selber ist vom Standpunkt der Meta-Analyse schwach, weil keine Effektstärken zusammengefasst wurden sondern eine extrem konservative Methode verwendet wurde, um die zusammengefasste Signifikanz zu dokumentieren. Das entsprach eigentlich schon damals nicht dem Stand der Kunst und tut es heute noch weniger. Die Autoren reduzierten den Gesamtpool an Studien auf die 17 besten und auch die kommen noch auf ein insgesamt signifikantes Ergebnis. Das schwindet erst dann, wenn man nur die 5 oder 3 allerbesten nimmt, aber dann hat man, wie schon oben besprochen, eben das Problem, dass man hohe Variabilität mit reduzierter statistischer Mächtigkeit paart. Das ist eine schlechte und technisch auch nicht empfohlene Methode, wenn man einmal die Literatur zur Meta-Analyse zur Kenntnis nimmt 14-17.

Shang et al 2005

Am häufigsten zitiert wird die Analyse von Shang und Kollegen, die aus dem schweizerischen Programm zur Evaluation der Komplementärmedizin (PEK) hervorgegangen ist. (Aus diesem Programm ist auch ein Health Technology Assessment Report zur Homöopathie entstanden, also ein pragmatischer Überblick. Dieser ist ebenfalls positiv ausgefallen.18) Shang und Kollegen fanden etwas weniger Studien als die Meta-Analysen vor ihnen. Das ist wohl das geringere Problem. Dann ordneten sie alle Studien nach Größe, die größten zuerst. Das hat eine gewisse Berechtigung, denn große Studien sind in aller Regel robuster in der Schätzung von Effekten als kleine, einfach weil bei ihnen die Schätzfehler statistisch gesehen geringer sind. Allerdings darf man folgendes nicht übersehen: Die Größe einer Studie, das hatten wir im vorigen Teil bereits gesehen, hängt auch davon ab, ob es für eine Krankheit bereits andere Therapien gibt, ob eine Therapie ganz neu ist, wie groß die zu erwartenden Effekte sind, etc. Bei Studien, die auf Pilotstudien aufbauen, die einen relativ großen Effekt gezeigt haben, wird sowohl aus ethischen als auch aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten eine relativ kleine Studie ausreichen, den Effekt zu zeigen. Bei Studien, die einen eher kleinen Effekt antizipieren, wird die Studie größer geplant. Daher das Vorgehen, nur die größten Studien zu berücksichtigen, nur in Grenzen sinnvoll.

Der entscheidende, und häufig kritisierte Schritt der Autoren war nun aber, lediglich acht aller Studien in die formale Analyse einzuschließen. Dieses Vorgehen wurde nirgends begründet, war nicht apriori definiert und wurde auch anschließend nie begründet. Erst auf vielfältigen Druck und Kritik hin19,20 gaben die Autoren auf ihrer Webseite bekannt, welches die 8 Studien waren, die eingeschlossen wurden. Das ist aus meiner Sicht ein inakzeptables Vorgehen, und eigentlich verstößt es gegen die Praxis guter Meta-Analysen, weswegen sich der Kenner wundern muss, warum Lancet diese Arbeit überhaupt zur Publikation angenommen hat. Wenn man nur diese 8 Studien analysiert, ergibt sich eine nicht-signifikante Effektstärke. Außerdem haben Shang und Kollegen noch eine weitere methodische Besonderheit eingebaut: sie haben zu jeder Homöopathie-Studie zufällig eine konventionelle Vergleichsstudie gesucht. Wenn man das macht, dann sieht man, dass die Effektstärken der konventionellen Studien auf einen Punkt konvergieren, der von Null verschieden ist, die Effekte der Homöopathiestudien aber gegen Null gehen und also von Placebo nicht verschieden sind.

Allerdings haben Shang und Kollegen nie den Gesamteffekt aller Studien berichtet, außer dass sie in ihrer Publikation gesagt haben, er sei signifikant.

Lüdtke & Rutten (2008)

Dies haben Lüdtke und Rutten in einer Re-Analyse der Shang-Daten nachgeholt. Sie haben zunächst die Analyse von Shang wiederholt und kamen zum gleichen Ergebnis. In einer sog. Sensitivitätsanalyse haben sie dann überprüft unter welchen Bedingungen der Effekt auftaucht und verschwindet. Sensitivitätsanalysen sind eigentlich Standard in der Meta-Analyse, und man muss sich wundern, warum Shang und Kollegen diese nicht selber durchgeführt und publiziert haben (und warum die Gutachter von Lancet bzw. der Herausgeber das nicht eingefordert haben). Solche Analysen zeigen nämlich, wie robust die Ergebnisse gegenüber den Vorannahmen sind. Da jede Meta-Analyse immer auch Annahmen trifft, ist es wichtig zu überprüfen, welchen Einfluss diese Annahmen auf die Robustheit des Ergebnisses haben, in diesem Fall etwa die Annahme dass es sinnvoll und richtig ist, die Daten nach Studiengröße zu ordnen und nur 8 aufzunehmen. Lüdtke und Rutten haben nun eine Analyse gerechnet, in der sie sukzessive immer mehr Studien einschlossen. Man sieht dabei: die Zahl von 8 Studien bezeichnet einen Punkt, an dem eine kumulative Meta-Analyse in den nicht-signifikanten Bereich kommt, nimmt man mehr Studien hinzu, wird die Effektgröße wieder signifikant, dann wieder nicht. Ab 14 Studien und bis zum Schluss, also zum Einschluss aller Studien, wird man immer eine signifikante Effektgröße finden, die immer um die Größe von OR = 0.76 schwankt, aber dann eben immer signifikant ist. Diese Effektgröße bedeutet, dass der Effekt unter Placebo 24% schwächer ist als unter Verum.

Es ist wichtig sich noch einmal vor Augen zu halten: Die Effektgröße schätzt den klinischen Effekt einer Intervention gegenüber Kontrolle, in dem Fall Placebo. Die Signifikanzberechnung fragt, ob dieser Effekt eine Zufallsschwankung darstellt oder nicht. Sie hängt im Wesentlichen davon ab, ob die Effektgrößen sehr stark schwanken, also davon, wie hoch die Variabilität der individuellen Effektgrößen in allen Studien ist, und davon, wie viele Studien zusammengefasst werden. Ist die Variabilität gering, dann können auch schon wenige, konvergierende Studien einen signifikanten Effekt zeigen. Umgekehrt müssen bei einer hohen Variabilität wie hier, viele Studien zusammengefasst werden, um einen signifikanten Effekt zu zeigen. Die Re-Analyse von Lüdtke und Rutten zeigt: es müssen 14 Studien sein, um einen robusten Effekt schätzen zu können, der immer signifikant ist. Das ist eigentlich bei insgesamt 110 Studien gar nicht übel und lässt im Nachhinein die Frage als berechtigt erscheinen, warum Shang und Kollegen sich auf 8 Studien kapriziert haben. Weil sie dann einen nicht-signifikanten Effekt belegen konnten? Weil die 8. Studie meine eigene war, die insgesamt die größte negative Effektstärke in der ganzen Literatur zeigt?21 Weil sie die Studiengröße von 100 als Grenzwert sahen? Warum aber dann meine Studie als 8. einschließen, die 98 Teilnehmer hatte und nicht 100? Wäre diese weggelassen worden und nur 7 Studien eingeschlossen worden, dann wäre der Effekt wieder signifikant geworden. Man sieht: die Übung von Lüdtke und Rutten war keineswegs umsonst. Denn sie zeigt, wie anfällig die Analyse von Shang und Kollegen gegenüber Entscheidungen ist. Und wenn Entscheidungen, wie hier, nicht rational begründet wurden, regt sich der Verdacht, dass Vormeinungen eine größere Rolle spielten als die leidenschaftslose Suche nach dem richtigen Vorgehen.

Außerdem zeigte die Analyse von Lüdtke und Rutten: den größten Einfluss auf die Signifikanz der Daten nimmt eine einzige negative Studie, die auch zu den größten überhaupt gehört, bei der Arnica zur Verhinderung eines Muskelkaters bei Marathonläufern verwendet wurde.22 Man kann sich zu Recht fragen, inwiefern eine solche Anwendung eine Aussagekraft für klinisch angewandte individualisierte Homöopathie hat. Schließt man diese Studie aus, dann ist der Effekt immer positiv, auch bei einem Datensatz von 7 Studien.

Mathie et al (2014)

Die Analyse von Mathie hatte explizit das Ziel, nur individualisierte, klassische oder individualisierte Homöopathie zu untersuchen. Sie fand einen signifikanten Effekt von OR = 1.53, der bei den methodisch besten Studien auf 1.98 anstieg. Ein Kranker, der in einer Homöopathiegruppe behandelt wird ist also um mehr als 50% besser dran als einer, der in einer Placebo-Gruppe behandelt wird. Nimmt man nur die besten Studien dann ist der Behandlungserfolg in der Homöopathiegruppe sogar fast doppelt so gut als in der Placebogruppe. Beide Effektschätzungen sind signifikant, also überzufällig von Null verschieden.

Robert Hahn, ein Schmerztherapeut aus Linköping in Schweden, wo damals ein heftiger Streit über anthroposophische und homöopathische Medizin  tobte, wollte sich einfach einmal informieren; er war weder Homöopath noch kannte er sich vorher in der Literatur aus. Er sichtete daher neugierig und interessiert die Literatur und stellte die Meta-Analysen, die ich oben besprochen habe, zusammen. 23 Er stellte erstaunt fest: Nur wenn man 90% bis 95% aller vorhandenen Studien ignoriert, kann man behaupten, die Homöopathie sei von Placebo nicht zu unterscheiden.

Ich persönlich stimme dem zu. Es ist eine merkwürdige Praxis, möglichst viele Studien aus der Effektberechnung auszuschließen, wie das Cucherat, Shang und andere immer wieder gemacht haben. Schließlich versucht man in jeder Meta-Analyse und in jedem systematischen Literaturüberblick alle Daten zu erfassen, sogar solche, die in obskuren Zeitschriften publiziert sind, die gar nicht publiziert sind oder die nur als Abstract oder Buchkapitel erschienen sind. Und im Normalfall ist eine Meta-Analyse umso gründlicher und zuverlässiger, je mehr Daten sie berücksichtigt. Gerade hier, bei der Homöopathie, wollen manche diese Praxis umkehren. Das Argument dafür ist: Nur die größten und zuverlässigsten Einzelschätzungen sind hilfreich. Dann kann man auch gleich wieder zu der Idee zurückkehren, mit einer einzigen, großen Studie alles entscheiden zu wollen. Weil genau das gar nicht geht, hat man ja die Idee der Meta-Analyse entwickelt. Aber genau für die Homöopathie soll das nun anders sein? Merkwürdige Logik.

(Selbst-)Kritische Gedanken

Ich persönlich meine, man kann das Motiv der kritischen Forscher und Literaturübersichten verstehen. Allerdings explizieren sie das Motiv nicht ganz genau. Hier ist eine kurze Rekonstruktion: Die gewöhnliche, sog. frequentistische Statistik, geht davon aus, dass wir nichts, aber auch gar nichts über den zu erforschenden Effekt wissen, dass also die Ausgangswahrscheinlichkeit 50:50 ist, dass wir einen Effekt finden. Das ist immer dann der Fall, wenn wir z.B. eine neue Substanz testen, von der wir nichts wissen. Allerdings haben wir dann, wenn wir z.B. erste Daten aus Tierversuchen und aus theoretischen Überlegungen haben bereits ein gewisses Vorwissen und unsere Ausgangswahrscheinlichkeit verschiebt sich. Streng genommen ist dann die klassische Statistik gar nicht mehr anwendbar und man müsste eine sog. Bayes’sche Statistik verwenden. Diese geht auf den irischen Pastor Bayes zurück, der klar erkannt hat, dass unsere Entscheidungen abhängig davon sind, welche Ausgangswahrscheinlichkeiten („prior odds“ oder „priors“) wir haben. Denn davon hängt ab, wie wir ein empirisches Ergebnis bewerten und welche Endwahrscheinlichkeit („posterior odds“ oder „posteriors“) entsteht. Das Gefüge unserer wissenschaftlichen Entscheidung enthält also nicht nur das nackte Ergebnis einer Studie, sondern das Ergebnis, bewertet auf dem Hintergrund unseres Vorwissens.

Diese Situation führt nun dazu dass Menschen, die implizit oder explizit skeptisch sind, der Homöopathie eher eine sehr niedrige Ausgangswahrscheinlichkeit – „prior odds“ – zubilligen. Wenn diese sehr niedrig ist, dann muss ein empirisches Ergebnis sehr mächtig sein, um diese zu verschieben und einen Skeptiker zu überzeugen. Genauer gesagt: das geht praktisch nicht. Denn so stark sind empirische Ergebnisse nie. Die Forschung ist fehlerbehaftet, die Studien sind nicht mächtig genug, oder man müsste extrem viele machen, was unrealistisch ist. Und vor allem: solange keine brauchbare Theorie der homöopathischen Wirkung existiert wird auch das stärkste empirische Ergebnis die theoretische Ausgangsskepsis nicht verändern können.

Wer will, kann diese Situation an einem Bayes-Rechner im Internet nachvollziehen; im Menu „interpret p-values“ wählen).

Man gibt hier bei „alpha“ den empirischen p-Wert ein, z.B. das empirische Ergebnis der Meta-Analyse von Cucherat 0.000038. Man wählt eine vernünftige statistische Mächtigkeit oder Power (siehe https://harald-walach.de/methodenlehre-fuer-anfaenger/13-power-analyse-die-magie-der-statistik-oder-der-unterschied-zwischen-signifikanz-und-relevanz/), also z.B. 90%. Dann kann man bei „prior probability“ die Ausgangswahrscheinlichkeit eingeben, z.B. 50% für jemanden, der eine ausgewogene Ausgangssituation hat, oder 0.1% für einen starken Zweifler, 0.0001% für einen extremen Skeptiker, oder 80% für einen der Homöopathie sehr Gewogenen. Dann erhält man die Endwahrscheinlichkeit (posterior odds) und sieht, wie stark die Ausgangswahrscheinlichkeit die Endwahrscheinlichkeit prägt. Für einen ausgewogenen Menschen, der keine Vormeinung hat, reicht eine starke Studie, um seine Endwahrscheinlichkeit fast in Sicherheit zu verwandeln und bei einem positiv der Homöopathie Zugeneigten sowieso. Aber bei einem Skeptiker wird eine solche Studie gar keine großartige Verschiebung der Position bewirken.

Aus diesem Grund sind diese Wahrscheinlichkeiten aus Studien eher theoretische Größen, die praktisch, je nach Ausgangssituation, ganz unterschiedlich bewertet werden. Weil die Menschen sich dieser Situation meist nicht bewusst sind, werden dann alle möglichen anderen Gründe aus dem Hut gezaubert. Ehrlicher wäre es zu sagen: „Ich glaube einfach nicht, dass Homöopathie funktionieren kann. Daher wird mich auch ein noch so starkes empirisches Ergebnis nie und nimmer überzeugen.“ Oder wie es Daniel Dennett einmal angesichts der Diskussion um die Parapsychologie, für die ähnliche Verhältnisse gelten, gesagt hat: „Wenn diese Daten stimmen würden, dann würde ich mich umbringen.“ 24, p. 269 Daher wird die Diskussion um die Wirksamkeit der Homöopathie nie und nimmer nur eine simple empirische Frage sein. Wäre sie das, wäre die Frage schon entschieden: die meisten Meta-Analysen, vor allem der komplette Datensatz der klinischen Homöopathiestudien, egal wie man sie analysiert, zeigen, dass Homöopathie von Placebo verschieden ist und also im herkömmlichen Sinne wirksam ist. Aber eben nur, wenn man mit einer offenen Sicht oder einer Ausgangswahrscheinlichkeit von 0,5 an die Daten herantritt.

Ein weiterer kritischer Gedanke:

Ein zentrales Anliegen von Forschung ist es, Fehler und Schwankungen zu korrigieren. Die Physiker zum Beispiel akzeptieren Daten normalerweise erst dann, wenn ein Effekt mit einer Wahrscheinlichkeit gesichert wurde, der 5 Standardabweichungen der Standardnormalverteilung entspricht, das berühmte „5 Sigma“. Das entspricht einer Wahrscheinlichkeit von p = 10-6, oder einer Kommazahl mit 6 Nullen hinter dem Komma. So stark sind die Effekte der homöopathischen Meta-Analysen bei weitem nicht. Allerdings gilt das für die gesamte Medizin, wie Horton, der Herausgeber von Lancet vor Kurzem einmal angemahnt hat 25. Der Unterschied ist, dass es für die Medizin insgesamt einen stillschweigenden Konsens gibt (und eine moderat robuste Datenbasis, würde ich sagen), dass die Ausrichtung, die theoretische Fundierung und daher die Bewertung der Ergebnisse solide sind. Manche bezweifeln das, vor allem angesichts der massiven Replikationskrise nicht nur in der Medizin und der Psychologie 26, sondern auch anderswo. 27,28 Aber insgesamt sind die Kritiker doch eher geneigt, den konventionellen Daten Glauben zu schenken, auch wenn sie verglichen mit denen der Homöopathie so verschieden und so besser oft nicht sind. Das hat aber wie gesagt eher theoretische und ideologische Gründe.

Allerdings muss man eines zugestehen: Es ist in der Homöopathie sehr schwierig replizierbare Befunde innerhalb eines Modells zu erzeugen, also z.B. 5 oder 10 Studien zum gleichen Krankheitsbild und mit der gleichen Methode zu machen, und dabei die ursprünglichen Effekte zu reproduzieren. Wo das versucht wurde, z.B. beim erfolgreichen Modell von Brigo mit Homöopathie bei Migräne – die wohl erfolgreichste Studie in der gesamten Homöopathie-Literatur 3 – da scheiterten die Nachfolgeversuche bzw. zeigten wesentlich schwächere Effekte 4,21,29. Man sieht das auch teilweise bei den erfolgversprechenden Versuchen von David Reilly, die wir besprochen haben (https://www.homöopathie-forschung.info/klassische-studien_heuschnupfen/). Zwar sind Einzelstudien sehr erfolgreich gewesen und die Meta-Analyse über alle Studien ist signifikant 30. Es gibt aber auch spektakulär gescheiterte Replikationen 31. Ob das anders und deutlicher ist als in der konventionellen Medizin weiß ich nicht; das mögen andere beurteilen. Auf jeden Fall zeigt diese Situation: wir haben die Homöopathie noch nicht gut genug verstanden. Ich persönlich bin der Meinung, dass sich dahinter eine völlig andere Kategorie von Effekten zeigt, die wir momentan nicht in unser wissenschaftliches Weltbild einordnen können.32-34 Daher ist auch der Kampf so heiß. Aber dies ist eine sehr spezialisierte Diskussion, die weit über die Frage der Wirksamkeit hinaus geht; daher will ich sie hier beschließen und vielleicht ein andermal wieder aufgreifen.

Fassen wir zusammen:

Die mehrfachen Meta-Analysen zur Homöopathie kommen in der Mehrzahl zu dem Schluss, dass Homöopathie von Placebo unterscheidbar ist. Man kann dieses Resultat ignorieren oder man kann es auch negieren, wenn man 90% bis 95% aller Daten ausschließt. Dann kann man auch getrost die Behauptung aufstellen, Homöopathie sei Placebo. Ob das lauter, sachgerecht und sinnvoll ist? Ich finde, das ist eine Verzerrung der Sachlage. Wenn man, wie bei Meta-Analysen üblich, alle Daten zusammenfasst, zeigt sich klar, dass Homöopathie von Placebo signifikant unterscheidbar ist. Für einen extremen Kritiker und Skeptiker, der mit einer starken negativen Vormeinung zur Plausibilität der Homöopathie die Daten beurteilt, wird die statistische Signifikanz nicht ausreichen, um seine Skepsis zu überwinden. Aber wenn man unvoreingenommen an die Daten herantritt muss man eingestehen: Homöopathie ist Placebo überlegen, jedenfalls über alle Studien hinweg. Das gilt für die individualisierte, klassische Homöopathie, aber auch für die vielen Studien, die die Homöopathie auf einfachere Weise modelliert haben. Daher ist es auch gerechtfertigt, um auf unsere Ausgangsfrage zurückzukommen, wenn der Gesetzgeber im Arzneimittelgesetz homöopathischen Einzelmitteln den je individuellen Nachweis der Wirksamkeit erlässt.

Referenzen

  1. Wiesenauer M, Gaus W. Wirksamkeitsnachweis eines Homöopathikums bei chronischer Polyarthritis. Eine randomisierte Doppelblindstudie bei niedergelassenen Ärzten. Aktuelle Rheumathologie 1991; 16: 1-9.
  2. Fisher P, Greenwood A, Huskisson EC, Turner P, Belon P. Effect of homoeopathic treatment on fibrositis (primary fibromyalgia). British Medical Journal 1989; 299: 365-6.
  3. Brigo B, Serpelloni G. Le traitement homéopathique de la migraine: une étude de 60 cas, controlée en double aveugle (remède homéopathique vs. placebo). Journal of the Liga Medicorum Homoeopatica Internationalis 1987; 1: 18-25.
  4. Whitmarsh TE, Coleston-Shields DM, Steiner TJ. Double-blind randomized placeo-controlled study of homoeopathic prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1997; 17: 600-4.
  5. Walach H. Verblindung in klinischen Homöopathie-Studien? In: Hornung J, ed. Forschungsmethoden in der Komplementärmedizin Über die Notwendigkeit einer methodologischen Erneuerung. Stuttgart: Schattauer; 1996: 1-16.
  6. Frei H, Everts R, von Ammon K, et al. Homeopathic treatment of children with attention deficit disorder: a randomised, double-blind, placebo controlled crossover trial. European Journal of Pediatrics 2005; 164: 758-67.
  7. Witt CM, Lüdtke R, Baur R, Willich SN. Homeopathic medical practice: Long term results of a cohort study with 3981 patients. BMC Public Health 2005; 5: 115.
  8. Linde K, Clausius N, Ramirez G, et al. Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? A meta-analysis of placebo controlled trials. Lancet 1997; 350: 834-43.
  9. Cucherat M, Haugh MC, Gooch M, Boissel JP, HMRAG Group. Evidence of clinical efficacy of homeopathy. A meta-analysis of clinical trials. European Journal of Clinical Pharmacology 2000; 56: 27-33.
  10. Shang A, Huwiler-Münteler K, Nartey L, et al. Are the clinical effects of homeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy. Lancet 2005; 366: 726-32.
  11. Lüdtke R, Rutten ALB. The conclusions on the effectiveness of homeopathy highly depend on the set of analyzed trials. Journal of Clinical Epidemiology 2008; 61: 1197-204.
  12. Mathie RT, Lloyd SM, Legg LA, et al. Randomised placebo-controlled trials of individualised homoeopathic treatment: sytematic review and meta-analysis. Systematic Reviews 2014; 3(142).
  13. Walach H, Loef M. Using a matrix-analytical approach to synthesizing evidence solved incompatibility problem in the hierarchy of evidence. Journal of Clinical Epidemiology 2015; 68: 1251-60.
  14. Hunter JE, Schmidt FL. Methods for Meta-Analysis: Correcting Error and Bias in Research. Newbury Park: Sage; 1990.
  15. Hunter JE, Schmidt FL, Jackson GB. Meta-Analysis. Cumulating Research Findings Across Studies. Beverly Hills: Sage; 1982.
  16. Rosenthal R, DiMatteo MR. Meta-Analysis: Recent Developments in Quantitative Methods for Literature Reviews. Annual Review of Psychology 2001; 52(1): 59-82.
  17. Rosenthal R. Meta-Analytic Procedures for Social Research. Newbury Park: Sage; 1991.
  18. Bornhöft G, Matthiessen PF, editors. Homeopathy in Healthcare: Effectiveness, Appropriateness, Safety, Costs. Heidelberg: Springer; 2012.
  19. Walach H, Jonas W, Lewith G. Letter to the Editor: Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy. Lancet 2005; 366: 2081.
  20. Fisher P, Bell IR, Belon P, et al. Letter to the Editor: Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Lancet 2005; 366: 2082.
  21. Walach H, Gaus W, Haeusler W, et al. Classical homoeopathic treatment of chronic headaches. A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 119-26.
  22. Vickers AJ, Fisher P, Smith C, Wyllie SE, Rees R. Homoeopathic Arnica 30X is ineffective for muscle soreness after long distance running: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Clinical Journal of Pain 1998; 14: 227-31.
  23. Hahn RG. Homeopathy: Meta-Analyses of pooled clinical data. Forschende Komplementärmedizin 2013; 20: 376-81.
  24. Bierman DJ. On the nature of anomalous phenomena: Another reality between the world of subjective consciousness and the objective world of physics? In: Van Loocke P, ed. The Physical Nature of Consciousness. New York: Benjamins; 2001: 269–92.
  25. Horton R. Offline: What is medicine’s 5 sigma? Lancet 2015; 385: 1380.
  26. Open Science Collaboration. Estimating the reproducibility of psychological science. Science 2015; 349(6251): aac4716.
  27. Munafò MR, Nosek BA, Bishop DVM, et al. A manifesto for reproducible science. 2017; 1: 0021.
  28. Ioannidis JPA. Why most published research findings are false. PLoS Medicine 2005; 2(8): e124.
  29. Straumsheim P, Borchgrevink C, Mowinkel P, Kierulf H, Hafslund O. Homoepathic treatment of migraine: A double blind, placebo controlled trial of 68 patients. British Homeopathic Journal 2000; 89: 4-7.
  30. Taylor MA, Reilly D, Llewellyn-Jones RH, McSharry C, Aitchison TC. Randomised controlled trial of homoeopathy versus placebo in perennial allergic rhinitis with overview of four trial series. British Medical Journal 2000; 321: 471-6.
  31. Lewith GT, Watkins AD, Hyland ME, et al. Use of ultramolecular potencies of allergen to treat asthmatic people allergic to house dust mite: double blind randomised controlled clinical trial. British Medical Journal 2002; 324: 520-3.
  32. Walach H. Magic of signs: a non-local interpretation of homeopathy. British Homeopathic Journal 2000; 89: 127-40.
  33. Walach H. Entanglement model of homeopathy as an example of generalizsed entanglement predicted by Weak Quantum Theory. Forschende Komplementärmedizin und Klassische Naturheilkunde 2003; 10: 192-200.
  34. Lucadou Wv, Römer H, Walach H. Synchronistic Phenomena as Entanglement Correlations in Generalized Quantum Theory. Journal of Consciousness Studies 2007; 14(4): 50-74.

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Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit der Homöopathie

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Einige Überlegungen und Daten in 3 Teilen

Harald Walach

Derzeit häufen sich öffentliche Einlassungen zum Thema Homöopathie in der veröffentlichten Meinung, meistens mit dem anscheinend klaren Konsens: Homöopathie ist Placebo, also sollte es von der medizinischen Bildfläche verschwinden.

Wie immer bei solchen – oft von Aktivisten befeuerten Kampagnen, über deren Motive man zwischendurch einmal nachdenken sollte – ist die Diskussion extrem verkürzt. Daher will ich in einer Artikelserie mit drei Folgen unsere ursprünglich geplante Diskussion einzelner Studien unterbrechen.

Wir beginnen mit der juristischen Lage in Deutschland und warum es dazu kam, fahren dann fort mit ein paar Gedanken zur Wirksamkeit und schließlich zur Wirtschaftlichkeit.

Zulassung, rechtlicher Status und Prüfung von Homöopathika im deutschen Arzneimittelrecht

Der Gesetzgeber hat in Deutschland die Zulassung von Homöopathika und anderen naturheilkundlichen Arzneien im Arzneimittelgesetz geregelt.

Wie das Arzneitelegramm in seiner Juni-Ausgabe richtig berichtet, gibt es für die Phytotherapie, die anthroposophischen Medikamente und die Homöopathika im deutschen Arzneimittelrecht von den konventionellen Pharmaka verschiedene Zulassungsvoraussetzungen. Während neue chemische Arzneien einem komplexen Testverfahren unterzogen werden, müssen die anderen Arzneien diese Verfahren nicht durchlaufen.

Die Zulassung konventioneller, neuer Pharmaka

Potenzielle Wirksamkeit und Toxizität: Phase I

Das Testverfahren für neue chemische Arzneien sieht meistens so aus: Erst wird im Tierversuch im Rahmen eines Modells getestet, ob eine neue Substanz überhaupt eine Chance hat, therapeutisch zu wirken.

Dazu nimmt man Tiere, meistens Mäuse, die entweder genetisch so verändert sind, dass sie die zu behandelnde Krankheit von Natur aus bekommen, z.B. Diabetes-Mäuse, und behandelt sie dann mit dieser neuen Substanz, um zu sehen, ob sich irgendwelche klinischen Parameter, z.B. der Blutzuckerspiegel oder die langfristige Anlagerung von Zucker an Blutproteine verändert.

Oder aber man gibt den Fremdstoff, z.B. Tumorzellen, in eine gesunde Maus ein, so dass sie einen Tumor entwickelt und testet dann den neuen Stoff, z.B. ein neues Immuntherapeutikum oder ein neues Chemotherapeutikum.

Solche Studien werden meistens im Labor des Herstellers gemacht oder ausgelagert an Universitätsinstitute, die dann mit Geldern der Hersteller, sog. „Drittmittel“ diese Versuche machen.

In dieser Phase fallen bereits viele Substanzen durch, weil sie weniger wirksam sind, als man zunächst gedacht hatte.

Wenn sie aber im Tiermodell – so heißen diese Versuche in der Fachsprache – klinisch wirksam sind, also im kranken Tier relevante klinische Maße verändert haben, dann folgen zunächst erste Sicherheitsstudien. Genauer gesagt sind das Vergiftungsstudien. Denn nun werden andere Tiere mit relativ hohen Dosen des neuen Stoffes behandelt um zu sehen, ab welcher Dosis z.B. die Hälfte der Mäuse stirbt. Es werden auch Versuche gemacht, bei denen man an schwangeren Mäusen untersucht, ob es zu Missbildungen bei Föten kommt. Es ist dabei wichtig zu verstehen: Bei den meisten dieser Versuche werden die Tiere am Ende getötet, denn sie sind entweder ohnehin so schwer krank, dass sie elend verenden müssten, oder aber man muss sie töten, um bestimmte Parameter – etwa die Vergrößerung der Leber, oder Veränderungen im Gehirn – messen zu können.

Sicherheit und Unbedenklichkeit beim Menschen: Phase II

Wenn nun diese ersten Versuche vielversprechend sind und wir eine neue Substanz vor uns haben, bei der im Tierversuch Wirksamkeit und die mögliche Vergiftungsschwelle festgestellt wurde, dann werden erste Versuche am Menschen gemacht.

Zunächst wird in sog. Phase-2-Studien die Sicherheit am Menschen getestet.

Das sind meistens die Versuche, bei denen gesunde Freiwillige gesucht werden, die dann für ein paar Tage oder eine Woche in ein Labor eingeladen werden, wo sie mit der Substanz versorgt werden und man alle wichtigen physiologischen Funktionen untersucht, um zu sehen, ob das gewöhnliche Einnehmen einer solchen Substanz ein Sicherheitsrisiko darstellt. Gesunde Menschen vertragen solche Substanzen in der Regel ohne Probleme, weil man ja auch mit Dosen arbeitet, die – abgeleitet von der tödlichen oder schädigenden Dosis an der wesentlich kleineren Maus – viel geringer sind als diejenigen, die das Tier schädigen würden.

Aber dennoch kommt es immer wieder zu Zwischenfällen.

Daher sind die Probanden versichert und erhalten auch meistens ein relativ gutes Honorar – weil solche Versuche potenziell nicht ungefährlich sind.

Daher werden solche Versuche i.d.R. an einer eher kleinen Gruppe von Probanden durchgeführt. – Häufig sind das Studenten.

Und das ist auch der Grund, warum echtes Nebenwirkungspotenzial von neuen, zugelassenen Substanzen oft erst viel später sichtbar wird. Denn in dieser Phase werden nur solche Substanzen ausgefiltert, die schon bei der gewöhnlichen klinischen Dosierung sichtbare Probleme bereiten.

Klinische Wirksamkeit bei Patienten (Efficacy): Phase III

Wenn diese zweite Phase erfolgreich war, dann beantragen die Hersteller bei der Zulassungsbehörde, dem Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM), die Zulassung einer Phase-3-Studie. Das ist eine klinische Studie, bei der Patienten behandelt werden, die die Krankheit haben, für die die neue Substanz als Arznei vorgesehen ist. In der Regel werden solche klinischen Studien so geplant, dass gerade so viele Patienten eingeschlossen werden, wie man vermutlich braucht, um einen klinischen Effekt zu sehen. Nicht mehr und nicht weniger. Das hat ethische und wirtschaftliche Gründe. Zum einen will man nicht unnötig viele Patienten behandeln, wenn man noch nicht weiß, ob eine Substanz wirkt. Zum anderen kosten solche Studien enorm viel Geld. Daher hält man sie so klein wie möglich und macht sie gerade so groß wie nötig. Nun stellt sich die Frage der Kontrollbehandlung. Wenn für eine Krankheit bereits wirksame Behandlungen bekannt sind – sagen wir ein Hersteller will ein neues Immuntherapeutikum gegen Brustkrebs auf den Markt bringen – dann werden in aller Regel aktive Vergleichsstudien geplant, bei denen, je nach vermutetem Wirkprofil die Gleichwertigkeit mit vorhandenen oder die Überlegenheit gegenüber solchen Arzneien getestet wird.

Handelt es sich um eine relativ neue Substanz für eine Krankheit, bei der es keine oder wenig Standardbehandlungen gibt, dann fordert die Behörde meistens placebo-kontrollierte Studien. Diese werden in letzter Zeit aber immer weniger durchgeführt und gefordert, weil es eben schon relativ viele Substanzen gibt, die im klinischen Falle verwendet werden und die Frage meistens weniger die ist, ob eine neue Substanz besser wirkt als Placebo als die, ob sie gleich gut (und z.B. billiger und mit besseren Nebenwirkungsprofil) ist als bereits auf dem Markt befindliche Medikamente. Placebo-kontrollierte Studien werden meistens bei Krankheiten durchgeführt, wo es noch nicht viel Vergleichbares gibt, oder wo man mit einem relativ hohen Placebo-Effekt oder mit hohen Spontanheilungsraten rechnet.

Das ist oft nicht die Entscheidung des Herstellers allein, sondern auch der Zulassungsbehörde. Hier ist in Deutschland wie gesagt das Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM), oder für Europa die European Medicines Agency (EMA), oder für die USA die Federal Drug Agency (FDA) zuständig. Diese operieren selbständig, aber meistens bedeutet die Zulassung bei einer der größeren Behörden einen erleichterten Zugang zu einem anderen Markt. In der Regel fordern die Behörden mindestens eine, oft zwei kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit der neuen Substanz belegen sollen. Dabei ist es unerheblich, wie viele Studien der Hersteller gemacht hat, die erfolglos waren und keine Wirksamkeit belegt haben. Wichtig ist, dass eine oder meistens zwei im Portfolio sind, die eine Wirksamkeit belegt haben.

Diese Situation ist wie gesagt zentral für die Zulassung einer Substanz. Ob sie damit auch wirklich klinisch relevant wirkt, ist eine ganz andere Frage.

Sicherheit und klinische Effektivität (Effectiveness): Phase IV und Post Marketing Surveillance (PMS)

Die klinische Effektivität lässt sich nämlich nur im Überblick prüfen: über alle durchgeführten Studien hinweg, z.B. in einer Meta-Analyse, oder in sehr großen klinischen, pragmatischen Studien, bei denen zum Beispiel die neue Substanz in einer großen randomisierten Studie, bei der also Teilnehmer per Zufall auf Gruppen verteilt werden, im Vergleich mit konventioneller Behandlung, in der wenig Ausschlußkriterien verwendet werden. Typische Phase III – Studien enthalten nämlich meistens ziemlich viele Ein- und Ausschlußkriterien, um die Patientengruppe möglichst homogen zu halten, damit man einen potenziellen Behandlungseffekt leichter erkennen kann. Das vermindert sozusagen das Rauschen, damit das Signal leichter erkennbar wird. In der klinischen Praxis hat man aber meistens keine derart saubere Situation. Die meisten Antidepressiva-Studien zum Beispiel werden mit Patienten gemacht, die nur Depression haben, sonst nichts, und die auch keine anderen Medikamente nehmen.

Solche Patienten sind allerdings selten. Daher dauern solche Zulassungsstudien oft auch lang und sind teuer. In der klinischen Praxis kommen solche „reinen“ Patienten nicht oft vor. Die meisten haben zu ihrer Depression oder Zielerkrankung auch noch andere Krankheiten, nehmen noch andere Arzneien, oder sind sonst irgendwie anders.

Pragmatische Studien versuchen nun typische Patienten, ohne viel Ein- und Ausschlußkriterien einzuschließen.

Solche Studien sind eigentlich nicht mehr im Interesse der Hersteller und werden daher auch selten von ihnen finanziert.

Die öffentliche Hand – Universitätsinstitute und staatliche Förderstellen – finanzieren noch am ehesten solche Studien. Aber im Vergleich zum Budget der Firmen sind diese Forschungsbudgets sehr klein. Daher wissen wir auch wenig über die klinische Brauchbarkeit von neu zugelassenen Arzneien, kurz nachdem sie auf den Markt gekommen sind. Wir wissen nur: Sie wirken! – Wir wissen nicht: wie gut, bei wem und bei wem nicht. Und wir wissen auch wenig über deren Nebenwirkungspotenzial. Zwar werden in den typischen Phase-III-Studien auch viele Frage zur Sicherheit und zu Nebenwirkungen gestellt und diese Punkte werden bei der Zulassung berücksichtigt. Bedenkt man aber, dass typische Zulassungsstudien oft nur 50 bis 200 Patienten behandeln, in seltenen Fällen (und bei sehr kleinen pharmakologischen Effekten) auch mal bis zu mehreren Tausend, dann kann man sich leicht ausrechnen, dass seltene, aber schwerwiegende Fälle statistisch gesehen in solchen Zulassungsstudien nicht auftauchen.

Diese seltenen, aber schweren Nebenwirkungen tauchen erst in großen Vergleichsstudien der Phase IV oder in sog. Post-Marketing Surveillance Studien auf. Das sind Beobachtungsstudien, bei denen verordnende Ärzte den beobachteten Effekt und Nebenwirkungen der neuen Substanz in der klinischen Praxis dokumentieren.

Das ist auch der Grund, warum  bei manchen Substanzen die Erkenntnis, dass sie zu gefährlich sind, um sie regulär anzuwenden, oft um 10 Jahre oder länger hinter der Zulassung hinterherhinkt.

Es brauchte erst den Vioxx-Skandal, um die Gefährlichkeit der neuen Cox2-Inhibitoren zu erkennen, die eben manchmal zu Herztod führen können.1-5

Das Selbstmordpotenzial von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, vor allem bei Kindern und Jugendlichen, aber auch bei anderen, benötigte fast 20 Jahre von den ersten Berichten bis zur Aufnahme in den Beipackzettel.6-11

Wirksamkeit, Zulassung und klinische Brauchbarkeit

Diese Situation führt nun zu der merkwürdigen Situation, dass wir jede Menge zugelassener Substanzen haben, die dann oft auch noch jenseits der ursprünglich definierten Zulassungsbedingungen („off label use“) angewandt werden, also offiziell „wirksam“ sind, deren klinische Brauchbarkeit aber zweifelhaft ist.

Hier sind zwei Beispiele, die gerade angesichts der Grippesaison, die im Anrollen ist, bedenkenswert sind:

Vor einigen Jahren machten die Neuroaminidase-Hemmer als Grippemittel Furore (z.B. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2000/daz-1-2000/uid-6109) und werden immer noch verwendet. Tamiflu, die Substanz mit dem Wirkstoff Oseltamivir, wurde aggressiv beworben als extrem wirksam. Die WHO forderte Regierungen auf, angesichts der damals grassierenden Vogelgrippe die Substanz in die öffentlichen Regale zu nehmen. Regierungen kauften sie zu Millionen, ja Milliardenbeträgen. Veröffentlichte Studien belegten die Wirksamkeit.

Die Cochrane-Collaboration Arbeitsgruppe wollte eine Meta-Analyse durchführen und forderte von Roche und anderen Herstellern die Überlassung aller Zulassungsstudien, auch der negativen, was ihnen abgeschlagen wurde. Erst ein langwieriger juristischer Prozess, angestoßen von Peter Gøztsche und seiner Arbeitsgruppe, der die EMA am Ende zwang, die Unterlagen herauszurücken, führte dazu, dass eine Meta-Analyse erstellt werden konnte, die auch die negativen Daten enthielt, also Studien, die keine Wirksamkeit belegen konnten12. – Diese waren zwar vom Hersteller an die Zulassungsbehörde gegeben worden, wie es rechtlich erforderlich ist. Sie waren aber meist nicht in der wissenschaftlichen Literatur publiziert, wie es sich eigentlich gehören würde. Denn die Daten der Zulassungsstudien sind immer noch Eigentum der Hersteller, die sie dann publizieren, wenn es ihnen in den Kram passt und dann eben nicht publizieren, wenn sie sich damit selber schädigen würden. Das ist ja auch nachvollziehbar. Aber im öffentlichen Interesse wäre es, wenn die Zulassungsbehörden immer alle Unterlagen publik machen würden. Das ist eben in diesem Falle geschehen und ab jetzt kann auch jeder bei der EMA alle Unterlagen anfordern.

Diese Meta-Analyse belegt nun eine nur geringgradige Wirksamkeit: Während eine normale Grippe nach 7 Tagen, im Durchschnitt besser wird, führt Tamiflu dazu, dass sie nach 6.3 Tagen besser wird.13 Prophylaktische Effekte, deretwegen Regierungen zum Hamsterkauf von Tamiflu aufgefordert worden waren, sind bei Kindern gar nicht und bei Erwachsenen nur bei manchen Substanzen und in geringem Grad erkennbar. Nebenwirkungen hingegen sind deutlich: Wenn 30 Leute damit behandelt werden, hat ein Patient Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Schwindel und in seltenen Fällen treten auch neurologische und psychiatrische Nebenwirkungen auf.

Dann schon lieber Grippe, würde ich sagen.

Ein zweites Beispiel: Wenn die Grippesaison naht, prangt in jeder Apotheke prominent die Werbung für irgendwas mit Aspirin.

Das leuchtet ein. – Denn Aspirin ist ja u.a. ein Entzündungshemmer, lange schon zugelassen und wirksam. Sucht man in der medizinischen Literaturdatenbank Pubmed mit den sog. „medical subject heading“ terms, also offiziellen Schlagwörtern, „influenza“, „aspirin/pharmacology” und “randomized controlled trial, RCT, oder placebo” in Titel und Abstract aller publizierter Studien, will also wissen, welche Informationen es zur Wirksamkeit von Aspirin bei Grippe gibt, dann findet man genau eine Studie, in Zahlen: 1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=(((((randomized%20controlled%20trial%5BTitle%2FAbstract%5D)%20OR%20RCT%5BTitle%2FAbstract%5D)%20OR%20placebo%20controlled%5BTitle%2FAbstract%5D))%20AND%20%22influenza%20a%20virus%22%5BMeSH%20Major%20Topic%5D)%20AND%20%22aspirin%2Fpharmacology%22%5BMeSH%20Major%20Topic%5D).

Das ist eine kleine Studie aus dem Jahr 1994, die bei 65 alten Menschen, die gegen Grippe geimpft wurden zusätzlich Aspirin verwendet haben, um zu sehen, ob sich die Reaktion auf die Impfung verbessert. – Tut sie nicht.

Dies sind jetzt zugegeben zwei unfreundliche, aber durchaus nicht unrepräsentative Beispiele. Wir wissen in der Regel viel über die Wirksamkeit von Substanzen auf dem Markt. Wären sie nicht in einem relativ engen Sinne wirksam, wären sie nicht zugelassen. Aber diese Wirksamkeit heißt noch lange nicht klinische Effektivität. Da diese sehr selten formell und sorgfältig untersucht ist, weil es gar nicht im Interesse der Hersteller liegt werden Substanzen oft lange angewandt und über ihren eigentlichen Bereich hinaus, bevor Probleme sichtbar werden.

Preise und Bezahlung

Man kann sich vorstellen: Diese ganze Zulassungsprozedur ist nicht ganz billig. Für moderne Krebsmedikamente werden die Entwicklungskosten auf ca. 650 Millionen USD pro Medikament geschätzt.

Im Durchschnitt nehmen die Firmen damit 6.5 Milliarden USD pro Medikament ein.14

Das sind aber nur die Erfolgsgeschichten: Auf anderen Sektoren sind Firmen oft nicht erfolgreich. So wurden etwas mehr als 84 unterschiedliche Substanzen durch verschiedene Testverfahren gebracht, die man bei Alzheimer Demenz verwenden wollte. Davon haben es nur 4 auf den Markt geschafft 15. Das heißt: die Kosten für erfolglose Entwicklungen müssen bei den erfolgreichen eingepreist werden; und das passiert auch. Der Endverbraucher, also Privatpersonen und Krankenkassen, bezahlen die Entwicklung, den komplexen Zulassungsprozess und die dafür nötigen Studien, sowie die von den Investoren erwarteten, teilweise zweistelligen oder hohe einstellige prozentualen Zuwachsraten der Arzneimittelhersteller 1.

Wir fassen zusammen:

Der moderne Zulassungsprozess für neu entwickelte Arzneien geht von unten nach oben und gleicht einem umgekehrten Trichter: In den Trichter wird viel Energie, Forschung, Ideen, erste Studien eingebracht.

Am Ende kommen nur wenig vermarktbare Substanzen heraus, die eine Zulassung schaffen.

Von denen, die die Zulassung schaffen ist zunächst nur bekannt: Sie sind wirksam in einem eng definierten Sinn. Entweder (und eher selten) sind sie besser als Placebo. Oder sie sind mindestens nicht schlechter als bereits bekannte und auf dem Markt befindliche Substanzen. Und von diesen altbekannten Substanzen nimmt man einfach an – oder weiß es aus früheren Untersuchungen – dass sie besser sind als Placebo.

Bei Cytostatika, also Krebsmedikamenten z.B. werden placebo-kontrollierte Studien sehr selten durchgeführt, weil man immer davon ausgeht, dass die alten Cytostatika wirksam sind.

Diese Wirksamkeit im Sinne der Zulassung heißt aber noch nicht klinische Nützlichkeit. Es kann sein, dass eine Substanz wirksam ist, aber die Effekte so klein sind, dass sie, im Vergleich zu Kosten und Nebenwirkungen eigentlich unbrauchbar ist.

Das dürfte bei den meisten Antidementiva, also Arzneien zur Behandlung der Alzheimer-Demenz, der Fall sein 16.

Oder es kann sein, dass eine Substanz sehr wirksam ist, aber die Nebenwirkungen so drastisch, dass man sich die Anwendung überlegen muss.

All diese Punkte gehen in das Kalkül der Hersteller ein, die die Preise gestalten und darin meistens komplett frei sind. Zumindest bis jetzt.

Das soll sich allmählich ändern.

Aber noch immer ist der Markt eine Bonanza für Hersteller. Auch wenn die Kosten für die Zulassung hoch sind: Einmal zugelassene Substanzen spielen oft das 10-fache oder mehr dessen ein, was für die Entwicklung aufgewendet wurde.

Die Zulassung von Homöopathika und anderen naturheilkundlichen Substanzen in Deutschland

Mit Homöopathika und anderen naturheilkundlichen Substanzen aus dem Bereich der Phytotherapie, der Anthroposophie oder anderer traditioneller Heilverfahren ist die Situation anders, eigentlich komplett anders herum; darauf hatten wir vor Zeiten schon hingewiesen 17.

Hier haben wir meistens eine bereits lange vorhandene Tradition von Arzneimitteln, die im Falle der Homöopathie fast per definitionem sicher sind.

Denn, wie bereits in anderen Blog-Beiträgen (z.B. https://www.homöopathie-forschung.info/populaere-irrtuemer_1/) erläutert: Homöopathische Arzneien werden zumindest so stark verdünnt, dass bei giftigen Ausgangssubstanzen keine Gefahr mehr besteht und meistens sowieso so stark, dass keine oder fast keine Ausgangsmoleküle mehr in der Arznei sind. Daher muss hier in den seltensten Fällen Sicherheit nachgewiesen werden.

Das Screenen, also das Untersuchen, bei welcher Krankheit eine Substanz hilfreich sein kann, entfällt auch, weil dieser Prozess durch die Erfahrung bereits vorgenommen wurde, also durch die Jahrhunderte des Gebrauchs, der Bewährung und des Versuchs und Irrtums. Auch die mögliche Indikation und die Anwendung wurden durch die Tradition bereits nahegelegt.

Homöopathische Einzelarzneien

Der Gesetzgeber hat nun klar erkannt, dass diese Situation genau umgekehrt zu derjenigen ist, die wir bei modernen Arzneien vorfinden und daher auch ein anderes Zulassungsverfahren eingeführt. Er hat im Falle der Homöopathie ein Homöopathisches Arzneibuch eingeführt, eine Herstellungsrichtlinie für Homöopathika, an die sich Hersteller halten müssen. Dazu gehört etwa die spektralanalytische Untersuchung von Ausgangsstoffen, so dass gewährleistet ist, dass die Ausgangssubstanz tatsächlich die ist, die behauptet wird und frei von Verunreinigungen. Dazu gehört aber auch ein geregelter und sauberer Herstellungsprozess.

Damit sind also Phase I und II des konventionellen Verfahrens überflüssig – nicht ganz. Denn Phase II im konventionellen Prozess entspricht die homöopathische Arzneimittelprüfung (https://www.homöopathie-forschung.info/populaere-irrtuemer_4/). Die Arzneien werden am Gesunden geprüft. Im Grunde ist Hahnemann sogar der Erfinder der Phase II-Prüfung, denn er war der erste, der Arzneisubstanzen systematisch am Menschen geprüft hat. Diese Arzneimittelprüfungen ergeben, so haben wir gesehen, das Arzneimittelbild der Homöopathie. Dieses ist aber, anders als in der konventionellen Medizin, keine Diagnose, sondern eine Sammlung von Symptomen, die die Anwendung der Arznei anzeigen (https://www.homöopathie-forschung.info/populaere-irrtuemer_3/). Die Phase III, also der Nachweis der Wirksamkeit gegenüber Standard oder Placebo, schenkt der Gesetzgeber den homöopathischen Herstellern und Arzneien. Warum? Eben weil es eine Erfahrungsmedizin ist, die sicher ist (Phase I und II) und sich aus der traditionellen Nutzung ergibt.

Solche traditionelle Nutzungen haben auch viele konventionelle Arzneien – wie etwa Aspirin – für sich reklamiert, ohne dass sie die Zulassung nochmals neu erringen mussten.

Die Arzneimittelkommission D beim BfArM hat über viele Jahre die homöopathische Arzneimittellehre gesichtet und für die einzelnen Arzneien die wichtigsten bewährten Indikationen und Symptome in sog. „Monographien“ zusammengetragen. Man kann diese als herstellerischen und zulassungstechnischen Minimalkonsens über die Wirkung homöopathischer Arzneien sehen. Diese Angaben stammen aus der publizierten homöopathischen Literatur, aus Arzneimittelprüfungen und Einzelfällen. Dabei sollte man nicht vergessen: Die homöopathischen wissenschaftlichen Zeitschriften sowohl in Deutschland als auch in England und den USA gehören zu den ältesten wissenschaftlichen medizinischen Zeitschriften überhaupt und enthalten sehr viel Erkenntnismaterial in Form von solchen Arzneimittelprüfungen und Fallbeschreibungen.

Aus diesem Grund müssen homöopathische Einzelarzneien auch nur registriert werden: d.h. für sie ist nachgewiesen, dass sie sicher sind, dass sie so hergestellt wurden, wie das Gesetz es verlangt, dass sie nicht verunreinigt sind und also im Sinne der homöopathischen Therapie verwendet werden können. Mehr nicht.

Wir wissen also nicht: Soll man es bei Schnupfen, Kreuzweh oder kaputten Zehennägeln verwenden? Denn eine Indikation ist damit nicht verbunden.

Daher kann man auch nicht so einfach eine Phase III Prüfung verlangen und durchführen. Denn homöopathische Arzneien werden nicht für Indikationen und Krankheiten, sondern für kranke Menschen mit einem bestimmten Symptomenbild verwendet. Wollte man das verlangen, so wäre für jede der potenziell über 1.500 Arzneien eine Vielzahl von Studien nötig für jede der potenziellen Indikationen. Das ist klarerweise eine Forderung, die unsinnig ist. Zum einen deswegen, weil Homöopathie wie gesagt so gar nicht verwendet wurd. Nicht zuletzt aber auch deswegen, weil es niemand gibt, der das bezahlen kann. Denn der Umsatz der homöopathischen Hersteller ist allenfalls zwei Prozent des gesamten Marktes und in keiner Weise zu vergleichen mit dem der großen Arzneimittelhersteller, und die öffentliche Hand hat für derlei Späße kein Geld. Der Umsatz an homöopathischen Arzneien lag 2018 bei 670 Mio Euro und betrug damit 1.7% des Gesamtumsatzes von knapp 39 Milliarden Euro, die die gesetzlichen Krankenkassen 2018 für Arzneimittel ausgegeben haben. Daher ist die oft verlautete und wenig durchdachte Forderung nach der „Gleichbehandlung“ der Homöopathie mit konventionellen Pharmaka ein verkapptes Totschlagargument. Denn die, die es lauthals vertreten, wissen genau, dass es den Tod der Homöopathie einläuten würde, und zwar nicht deshalb, weil Studien negativ ausfallen würden – das tun sie nicht, wie wir noch sehen werden – sondern weil dies keiner bezahlen kann. Ausserdem ist die Forderung reine Propaganda. Denn sie ist zu großen Teilen schon Praxis, wie wir jetzt sehen werden.

Bewährte Indikationen

Nun gibt es aber sog. „bewährte Indikationen“, also Krankheitsbilder, bei denen immer wieder ähnliche Symptome im Vordergrund stehen, die bestimmte homöopathische Arzneien indizieren. Also etwa das hohe Fieber und der rote Kopf bei Belladonna, oder die Schmerzen in Sehnen und Bändern bei Zerrungen, die besser werden bei leichter Bewegung, die Rhus toxicodendron anzeigen.

Nun sind viele Hersteller dazu übergegangen Arzneien für Indikationen herzustellen, also eine Salbe bei Zerrungen, oder ein Erkältungsmittel. Bestandteil solcher Arzneien sind dann eben z.B. Belladonna und eine Reihe weiterer Substanzen oder Rhus tox. und Arnica und noch ein paar Arzneien in einer Mischung. Einige solcher Substanzen sind schon lange auf dem Markt. Sie konnten daher über eine einfache Registrierung und einen Beleg über die Anwendung dieser Arzneien bei solchen Erkrankungen in der Tradition zugelassen werden. Viele der homöopathischen Kombinationsarzneimittel sind traditionell zugelassen und schon sehr lange auf dem Markt.

Sehr oft aber wurden in neuerer Zeit solche Arzneimittel, entweder weil sie neu beantragt wurden oder weil die Behörde das bei Nachzulassungen forderte, auch klassischen Wirksamkeitsstudien im Sinne der oben erwähnten Phase III Studien unterzogen18-23. Manchmal müssen Hersteller Studien nachliefern, um z.B. eine spezielle Dosierung für Kinder erhalten zu können, die an sich in der traditionellen Zulassung dabei war,24,25 oder um eine spezielle Indikation mit einem Medikament beanspruchen zu können26.

Für neu beantragte Präparate mit Indikationsanspruch, also Mischungen von homöopathischen Arzneien, gilt generell, dass der Hersteller über Daten die Wirksamkeit belegen muss. Der Anspruch an diese Daten ist bei Trivialindikationen – Schnupfen, Husten, Heiserkeit z.B. – wenig hoch. Dann genügen aussagekräftige Beobachtungsstudien die argumentieren, dass die Anwendung der Substanz sicher ist und einen Vorteil gegenüber dem bekannten natürlichen Verlauf oder anderen konventionellen oder naturheilkundlichen Anwendungen hat.27

Wollte hingegen ein Hersteller ein Homöopathikum zur Behandlung von, sagen wir, Depression, auf den Markt bringen, so würde das BfArM eine veritable klinische Studie fordern wie für konventionelle Substanzen auch. Meines Wissens hat das aber noch niemand gemacht, weil eine Depressionsbehandlung homöopathisch fast immer nur mit einer individualisierten Behandlung glückt, wenn überhaupt. Für eine solche individualisierte homöopathische Behandlung liegen übrigens sogar einige Studien vor, die wir bei anderer Gelegenheit noch gesondert besprechen28-30. Die entsprechende BfArM-Richtlinie legt fest: Je stärker die beanspruchte Indikation, desto höher die Anforderung an die Daten.

Sicherheit ist in der Regel durch die Herstellung geklärt. Gefahren bestehen praktisch nicht. Die Anwendung ist durch die Tradition gegeben und durch die Monographien festgeschrieben. Und falls Indikationen für ein zugelassenes Arzneimittel beansprucht werden, müssen  Daten vorgelegt werden – zusätzlich zu der Begründung der Kombination aus den Monographien – im Ernstfall auch klinische Phase-3-Studien. Die oben genannten Beispiele sind nur eine zufällige Auswahl. Bei systematischer Suche würde sich eine große Zahl von randomisierten Studien zu Zulassungszwecken von homöopathischen Komplexarzneimitteln finden, die vergleichbar sind mit konventionellen Zulassungsstudien. Daher ist es falsch, wenn immer wieder behauptet wird, homöopathische Arzneien müssten ihre Wirksamkeit nicht belegen. Sie müssen das dann nicht, wenn sie als Einzelarzneien ohne Indikationsanspruch angewandt und ausgegeben werden. Sie müssen das aber sehr wohl, wenn sie mit einem Indikationsanspruch zugelassen werden sollen und haben dies auch getan. Die vom „Arzneitelegramm“ zitierte Aussage des BfArm, dass es keine einzige „zum Beleg der Wirksamkeit geeignete Studie“  gibt ist nur für schwere Indikationen richtig (siehe Jahresbericht BfArM 2017/18), nicht aber für einfachere Indikationen.

Platt gesagt: Je näher die Verwendung einer homöopathischen Arznei an der konventionellen Diagnostik, Denkungsart und Anwendung liegt („Arznei xyz gegen abc-Krankheit“), umso stärker gleicht auch hier der Zulassungprozess der konventionellen Zulassung.

Diese Situation argumentativ verändern zu wollen, würde viele Klimmzüge erfordern. Da bei klassischer Homöopathie gar keine Indikationen maßgeblich sind, jedenfalls nicht in erster Hinsicht: Wie soll eine indikationsbezogenen Zulassung erfolgen? Das kann nur bei bewährten Indikationen geschehen, und dort ist sie bereits gefordert. Da die Sicherheit sozusagen per definitionem gegeben ist: Warum sollten unnütze Tierversuche gemacht werden? Da Phase-II Studien am Menschen per definitionem als Arzneimittelprüfung am Gesunden gemacht wurden: Warum sollen sie nochmals gemacht werden?

Wir sehen: das Geschrei nach Gleichbehandlung ist allenfalls Kampagnenradau oder schlecht informierte Publizistik, entstammt aber nicht sorgfältiger, sachgerechter Überlegung.

Wie aber sieht es nun mit der Wirksamkeit der Homöopathie aus im Sinne von Wirksamkeit gegenüber Placebo und klinischer Effektivität? Darüber geben teilweise unsere Reihe zu klinischen Studien Auskunft. Etwas detaillierter will ich mich aber dann doch noch in der nächsten Folge dazu auslassen.

Referenzen

  1. Gøtzsche PC. Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma Has Corrupted Health Care. London: Radcliff; 2013.2.         Gøtzsche PC,
  2. Jørgensen AW. Opening up data at the European Medicines Agency. British Medical Journal 2011; 342: d2686.
  3. Psaty BM, Kronmal RA. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment. Journal of the American Medical Association 2008; 299: 1813-7.
  4. Topol EJ. Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. New England Journal of Medicine 2004; 351: 1707-9.
  5.  Katz N, Ju WD, Krupa DA, et al. Efficacy and safety of rofecoxib in patients with chronic low back pain. Results from two 4-week, randomized, placebo-controlled, parallel-group, double-blind trials. Spine 2003; 28: 851-9.
  6. Gøtzsche PC. Deadly Psychiatry and Organised Denial. Copenhagen: People’s Press; 2015.
  7. Coupland C, Dhiman P, Morriss R, Arthur A, Barton G, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. British Medical Journal 2011; 343: d4551.
  8. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Archives of General Psychiatry 2006; 63: 332-9.
  9. Fergusson D, Doucette S, Glass KC, et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal 2005; 330: 396-9.
  10. Whittington CJ, Kenall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004; 363: 1341-5.
  11. Kasper S, Schindler S, Neumeister A. Risk of suicide in depression and its implication for psychopharmacological treatment. International Clinical Psychopharmacology 1996; 11(2): 71-9.
  12. Doshi P, Jefferson T. The first 2 years of the European Medicines Agency’s policy on access to documents: secret no longer. Archives of Internal Medicine 2013; doe:10.1001/jamainternmed.2013.3838.
  13. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014; CD008965(April).
  14. Prasad V, Mailankody S. Research and development spending to bring a single cancer drug to market and revenues after approval. JAMA Internal Medicine 2017; 177: 1569-75.
  15. Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, Mecocci P, Kivipelto M. Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurology 2011; 9: 702-16.
  16. Ströhle A, Schmidt DK, Schultz F, et al. Drug and exercise treatment of Alzheimer disease and mild cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis of effects on cognition in randomized controlled trials. American Journal of Geriatric Psychiatry 2015; 23: 1234-49.
  17. Fonnebo V, Grimsgaard S, Walach H, et al. Researching complementary and alternative treatments – the gatekeepers are not at home. BMC Medical Research Methodology 2007; 7(7).
  18. Böhmer D, Ambrus P. Behandlung von Sportverletzungen mit Traumeel-Salbe -Kontrollierte Doppelblindstudie. Biologische Medizin 1992; 21: 260-8.
  19. Zenner S, Metelmann H. Einsatzmöglichkeiten von Traumeel S Injektionslösung -Ergebnisse einer mulitzentrischen Anwendungsbeobachtung an 3241 Patienten. Biologische Medizin 1992; 21: 207-16.
  20. Thiel W, Borho B. Die Therapie von frischen, traumatischen Blutergüssen der Kniegelenke (Hämarthros) mit Traumeel N Injektionslösung. Biologische Medizin 1991; 20: 506-15.
  21. Augustin M, Andrees U, H. G, E. S, Simon J. Effects of Mahonia aquifolium ointment on the expression of adhesion, proliferation, and activation markers in the skin of patients with psoriasis. Forschende Komplementärmedizin 1999; 6(Suppl. 2): 19-21.
  22. Wiesenauer M, Lüdtke R. Mahonia aquifolium in patients with Psoriasis vulgaris – an intraindividual study. Phytomedicine 1996; 3(3): 231-5.
  23. Thinesse-Mallwitz M, Maydannik V, Keller T, Klement P. A homeopathic combination preparation in the treatment of feverish upper respiratory tract infections: An international randomized controlled trial. Forschende Komplementärmedizin 2015; 22: 163-70.
  24. Niederle S. Akute, streptokokken-negative Tonsillitis bei Kindern: Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie belegt die Wirksamkeit und Verträglichkeit der homöopathischen Therapie. Der Kassenarzt 2001; 21: 33-4.
  25. Baranow A, Moschitsch P, Friese K-H, Heger M. Alternative Behandlung der Angina tonsillaris. Ergebnisse einer offenen multinationalen Beobachtungsstudie unter Berücksichtigung des Outcomes-Forschungsansatzes. Der Kassenarzt 2000; 11: 40-9.
  26. Doering BK, Wegner A, Hadamitzky M, Engler H, Rief W, Schedlowski M. Effects of Neurexan ® in an experimental acute stress setting — An explorative double-blind study in healthy volunteers. Life Sciences 2016; 146: 139-47.
  27. Hubner R, van Haselen R, Klein P. Effectiveness of the Homeopathic Preparation Neurexan® Compared with that of Commonly used Valerian-Based Preparations for the Treatment of Nervousness/Restlessness – an Observational Study. TheScientificWorldJOURNAL 2009; 9.
  28. Grimaldi-Bensouda L, Abenhaim L, Massol J, et al. Homeopathic medical practice for anxiety and depression in primary care: the EPI3 cohort study. BMC Complementary and Alternative Medicine 2016; 16(1): 1-9.
  29. Macías-Cortés EdC, Llanes-González L, Aguilar-Faisal L, Asbun-Bojalil J. Individualized Homeopathic Treatment and Fluoxetine for Moderate to Severe Depression in Peri- and Postmenopausal Women (HOMDEP-MENOP Study): A Randomized, Double-Dummy, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. PLOS ONE 2015; 10(3): e0118440.
  30. Adler UC, Paiva NMP, Cesar AT, et al. Homeopathic individualized Q-potencies versus fluoxetine for moderate to severe depression: double-blind, randomized non-inferiority trial. eCAM 2009; doi:10.1093/ecam/nep114
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