Reihe Klassische Klinische Studien

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Es wird ja immer wieder behauptet, es gäbe keine Forschungsergebnisse zur Homöopathie. Diese Behauptung ist falsch. Das zeigen auch eine Reihe klassischer klinischer Studien. Klassisch deshalb, weil sie schon vor geraumer Zeit durchgeführt wurden und oft zitiert werden.

Homöopathie bei Heuschnupfen –

zwei randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien

Harald Walach

Reilly, D. T., & Taylor, M. A. (1985). Potent placebo or potency? A porposed study model with initial findings using homeopathically prepared pollens in hayfever. The British Homoeopathic Journal, 74, 65-75.

Reilly, D. T., Taylor, M. A., Mc Sharry, C., & Aitchinson, T. (1986). Is homoeopathy a placebo response? Controlled trial of homoeopathic potency with pollen in hayfever as a model. Lancet, Oct. 18, 881-886.

Die Heuschnupfenperiode hat begonnen. Pollen fliegen, Nasen tropfen, Augen weinen. Dagegen gibt es wenig Hilfe. Man kann die Symptome bekämpfen und Antihistaminika nehmen. Sie reduzieren die allergische Reaktion des Körpers auf die Antigene der Pollen, ändern aber nichts an der Empfindlichkeit, und bei vielen Menschen lösen sie unangenehme Nebenwirkungen wie Müdigkeit aus. Man kann den Weg der immunologischen Desensibilisierung beschreiten. Dabei werden die entsprechenden Antigene zunächst ausfindig gemacht und dann dem Körper in einer Art umgekehrter Homöopathie von der gerade noch harmlosen über eine aufsteigende Dosisreihe präsentiert, in der Hoffnung, dass damit die Sensitivität verschwindet und der Körper sich anpasst. Das hilft auch vielen. Aber nicht allen. Wenn diese Methode nichts hilft, dann bleibt die Homöopathie.

An dieser Stelle kommen David Reillys Studien ins Spiel. Ich habe den Autor 1985 einmal auf einer Tagung in London erlebt, wie er seine Studien vorgestellt hat. Die Idee sei ihm gekommen, als er in einer Apotheke Nelson’s „Mixed Grasspollen C30“ gesehen habe, ein homöopathisches Fertigpräparat zur Behandlung allergischer Rhinitis, also Pollenallergie. Darin enthalten sind die 24 häufigsten Pollenallergene von Gräsern, potenziert zur C30, also eine „Verdünnung“ von 100-30 oder 10-60. Unter molekularen Gesichtspunkten ist das eine absurd niedrige Verdünnung, bei der statistisch kein Molekül mehr vorhanden ist, weil die Avogadrosche Zahl (ungefähr 10-23) längst unterschritten ist; die gibt an, bei welcher Verdünnung noch mit einem Molekül zu rechnen ist. Wenn eine solche Potenz eine Wirkung entfaltet, dann sicher nicht über die vorhandenen Moleküle sondern über andere Prozesse. Zumal man ja bedenken muss, dass bei dem Herstellungsprozess die Ursprungslösung noch auf Zuckerkügelchen, oder in diesem Falle auf Milchzuckertabletten aufgeträufelt wird in einem Sprühverfahren, bei dem zwar alle Tabletten oder Kügelchen erreicht werden – das wurde bereits öfter untersucht. Aber die Menge der Ausgangslösung ist extrem gering. Die Wahrscheinlichkeit, dass also irgendein Molekül der Ausgangslösung beim Patienten ankommt ist praktisch gleich Null. Daher ja der Disput. Kann nicht wirken, sagen klassische Pharmakologen, Kritiker und Wissenschaftler. Wirkt eben doch, zeigt die Praxis – und eben auch die Forschung.

David Reilly hat zwei verblindete, placebo-kontrollierte, randomisierte klimische Studien mit einem sehr ähnlichen Aufbau durchgeführt. Die erste war eine Pilotstudie und diente der Klärung der Frage, ob sich dieses Modell überhaupt lohnt. Dabei wurde eine kleine Zahl von Patienten, insgesamt 13 in der Homöopathie und 26 in der Placebo-Gruppe, behandelt. Die ungleichen Zahlen kamen daher, dass die Vorbereitung der Präparate in Paaren geschah, das erste Glas immer Placebo enthielt, ohne dass das jemand wusste (außer dem Apotheker), und das zweite Verum. Die Idee war, dass dadurch nach Möglichkeit immer zeitnahe Paare eingeschlossen werden sollten, um zeitliche und lokale Schwankungen im Pollenflug experimentell auszugleichen. Da manche Ärzte aber mehrere Patienten einschlossen (und damit immer wieder ein neues Paar anfing), ergaben sich oft ungerade Zahlen und daraus diese Imbalance.

Die Patienten durften keine Erfahrung mit Homöopathie haben, mussten eine dokumentierte 2jährige Geschichte mit Pollenallergie haben, akute Symptome, keine Infekte, und keine relevante Vormedikation mit konventioneller Therapie mit entsprechenden Karenzfristen für Medikamente. Diese Kriterien wurden in der Hauptstudie noch verschärft dahingehend, dass auch ein immunologischer IgE-Antikörpertest gegen Pollen vorliegen musste. Die eingeschlossenen Patienten waren also wirklich Pollenallergiker.

Gemessen wurde in beiden Studien über Patiententagebücher:

Zum einen wurde eine visuelle Analogskala erfasst, die die Gesamtbelastung durch die Symptome abbilden sollte. Das ist ein 10cm langer Stricht, vergleichbar einem Thermometer. Auf ihm gibt der Patient durch Ankreuzen täglich an, wie belastend die Symptome sind zwischen „überhaupt nicht“ und „extrem“. Man misst dann die Länge des Strichs und diese dient als Masszahl. Solche Skalen sind in der Forschung seit langer Zeit üblich und sehr sensibel. Außerdem wurden die 6 wichtigsten Symptome im Tagebuch erfasst (Niesen, laufende und juckende Nase, rote, tränende und schmerzende Augen), die in der Pilotstudie mit einem dreistufigen und in der Hauptstudie mit einem vierstufigen Rating einzustufen waren. Zusätzlich wurde die Menge an Ausweichmedikation erfasst. Dazu war ein Antihistaminikum für alle vorgesehen.

Die Medikamente wurden 2mal täglich über 2 Wochen eingenommen und noch 2 Wochen nachbeobachtet. In der Hauptstudie wurde zusätzlich eine einwöchige Placebo-Run-in-Phase eingeführt, um eine Baseline zu haben, also einen Ausgangswert, gegen den Veränderungen berechenbar sind.

Schon die Pilotstudie hatte deutliche Effekte gezeigt, die mit einem robusten, non-parametrischen statistischen Test signifikant waren. Die Homöopathie-Gruppe verbesserte sich um 80%, die Placebo-Gruppe um 18%. Dabei hatten die Homöopathie-Patienten tendenziell weniger Antihistaminika eingenommen als die Placebo-Patienten. Auch waren aus der Homöopathie-Gruppe weniger Patienten wegen irgendwelcher Verschlimmerungen oder Unverträglichkeiten ausgeschieden als aus der Placebogruppe. Die Pilotstudie war also vielversprechend.

In der Hauptstudie konnten nun die Ergebnisse sehr deutlich repliziert werden. Die Stichprobe war deutlich grösser: 158 Patienten, 79 in jeder Gruppe, wurden behandelt. Die Behandlung fand in zwei Zentren, in Glasgow und in London, statt. Ausserdem wurden noch die Pollenflugdichten berechnet und in die Studie einbezogen. Durch die einwöchige Run-in-Phase, in der alle Patienten Placebo einnahmen, war auch eine Ausgangslage dokumentiert. Man hätte sich hier vielleicht eine Baseline ohne irgendeine Intervention gewünscht. Gegenüber dieser Baseline, die ja eigentlich schon psychologisch gesehen einen gewissen Behandlungseffekt gezeigt haben dürfte, wurden nun die Effekte berechnet.

Das Hauptzielkriterium in der Hauptstudie war die visuelle Analogskala der Symptombelastung. In der Homöopathiegruppe hatte diese nach 4 Wochen um 17,2 mm abgenommen, in der Placebogruppe um 2,6 mm. Das ist mit d = 0.47 eine mittelgroße, aber durchaus klinisch relevante Effektgrösse. Die Studie war statistisch mit einer Mächtigkeit versehen, die einen 10%igen Unterschied sichtbar machen sollte. Der Effekt hier ist leicht kleiner gewesen, aber er war statistisch signifikant. Eine Sensitivitätsanalyse führte dann noch eine Korrektur für die Pollenzählung durch und bestätigte den Effekt (Abbildung).

Der Effekt von homöopathischem gemischten Graspollen C30 gegenüber Placebo nach 4 Wochen, adjustiert für Pollenzählung; offene Quadrate: Homöopathie-Gruppe; Striche: Placebogruppe; angegeben ist der Wert der visuellen Analogskala der Symptombelastung. Aus Reilly et al (1986) mit freundlicher Genehmigung des Verlages.

Die Patienten in der Homöopathie-Gruppe nahmen signifikant weniger Antihistaminika, nämlich 11,2 im Durchschnitt gegenüber 19,7 in der Placebogruppe. Das ist mit d = 0.5 eine mittelgrosse und klinisch relevante Effektgröße. Die Verbesserung in der Homöopathie-Gruppe ist also keinesfalls auf eine vermehrte Einnahme konventioneller Medikamente zurückzuführen.

Ein Manko ist aus meiner Sicht, dass die differenzierten Tagebuchdaten der 6 Symptome lt. Angaben im Methodenteil in einer anderen Publikation erscheinen sollten. Das ist aber meines Wissens nie geschehen. Möglicherweise waren die Daten dieser Tagebücher nicht ganz so eindeutig wie die VAS? Das könnte leicht sein. Darüber weiss ich aber nichts. Es ist für die Bewertung dieser Studie allerdings nicht sehr relevant, weil die VAS-Skala als Hauptzielkriterium formuliert worden war und einen deutlichen Effekt zeigt, der durch die Abnahme des Antihistaminika-Verbrauchs in der Homöopathiegruppe gegenüber der konventionellen Gruppe auch noch gestützt wird.

Insgesamt ist dies eine Serie von zwei Studien, die einen deutlichen und replizierten Effekt von homöopathisch hochverdünnten gemischten Graspollen in der C30 zeigt. Auch eine Verbesserung der Methodik in der zweiten Studie, wie etwa die Objektivierung der Allergie durch IgE und Rast-Testung oder der Einbezug der Pollenzählung hat dem Effekt keinen Abbruch getan. Die Effektgrössen sind in der Hauptstudie kleiner als in der Pilotstudie. Aber sie sind immer noch in einem Bereich, der sie klinisch relevant macht.

David Reilly hat in einer Studie mit einem anderen Modell – nämlich potenziertem individuellem Antigen bei Asthma – diese Serie fortgesetzt und damit den Effekt in einer konzeptuellen Replikation bestätigt [1]. Eine vierte Studie, dieses Mal wieder bei Heuschnupfen, konnte dann allerdings den Effekt nur noch indirekt bestätigen. [2] Denn hier war das primäre Zielkriterium, die visuelle Analogskala, nicht mehr signifikant. Dafür aber das sekundäre, nämlich der objektive Histaminverbrauch. Diese Studie hatte auch eine Meta-Analyse des Gesamteffektes durchgeführt und alle vier Studien zusammengefasst. Diese Meta-Analyse ist signifikant und zeigt einen gemittelten Effekt von 11.1 mm Verbesserung auf der visuellen Analogskala, also in etwa den Effekt, der auch in der hier besprochenen Hauptstudie dokumentiert wurde.

Diese beiden anderen Studien besprechen wir separat, weil sich an ihnen noch ein paar andere Dinge zeigen lassen. Wir sehen: homöopathische Therapie kann durchaus Effekte haben, die signifikant von Placebo verschieden sind. Auch wiederholt. Allerdings zeigen manchmal weitere Wiederholungen Kapriolen: Die Effekte springen plötzlich hinüber ins Nebenzielkriterium. Diese Situation erlaubt es jedem, sein eigenes Weltbild zu zimmern: Die Homöopathie ist nicht replizierbar, sagen dann die Kritiker. Sie haben, wie wir gesehen haben, nur teilweise recht. Manchmal ist sie in der Tat replizierbar. Manchmal nicht. Das ist allerdings das Schicksal guter Forschung. Nur wenige Befunde, auch in der konventionellen Forschung, sind wirklich strikt replizierbar. In der Homöpathieforschung ist Replizierbarkeit noch seltener. Diese Serie von zwei Studien zeigt, dass auch in der Homöopathie replizierbare Befunde vorliegen. Und in der Praxis erlaubt es dem rational gesinnten Allergiker durchaus, Homöopathie auszuprobieren. Möglicherweise hat er oder sie ja mit einer klassisch-homöopathischen Therapie sogar noch mehr Chancen? Denn vergessen wir nicht, dass hier ja ein relativ grober homöopathischer Ansatz getestet wurde.

An diesem Beispiel zeigt sich auch eine subtile Dialektik der Homöopathieforschung: Forschungslogisch sind diese beiden Studien sehr schön, weil klar, eindeutig, aufeinander aufbauend und repliziert. Praktisch sind sie relativ wenig interessant. Denn kaum ein Homöopath wird Heuschnupfen mit gemischten Gräserpollen behandeln, zumindest nicht in Deutschland und vermutlich auch anderswo nicht. Das hier verwendete Modell der Isopathie – also „Gleiches mit Gleichem“, nicht „Ähnliches mit Ähnlichen“ behandeln – ist zwar dem der Homöopathie sehr verwandt, ist aber eben nicht Homöopathie. Es wird zwar manchmal auch von Homöopathen angewandt. Dann gibt ein Arzt z.B. potenzierte Kuhmilch, wenn klar ist, dass Milch zu den Problemen führt und andere Arzneimittel nicht gut wirken. Aber klinisch gesehen ist diese isopathische Art der Anwendung, wie sie auch den Studien von Reilly zugrundeliegt, eher eine Randerscheinung. Praktisch-klinisch hat diese Studienreihe also wenig Bedeutung. Dafür ist es aber ein schönes, sauberes Forschungsmodell das beispielhaft zeigt, dass potenzierte Substanzen in einem klinischen Modell wirken können. Das ist überhaupt ein Forschungsdilemma, das auch in der konventionellen Forschung kaum wegzubekommen ist. Man kann es selten so haben, dass die Befunde wirklich für die angewandte, niedergelassene Praxis relevant sind und dass sie gleichzeitig wissenschaftlich sauber sind. Wir haben das vor Kurzem so ausgedrückt: Interne und externe Validität sind keine kompatiblen Konzepte, die in der gleichen Studie maximiert werden können. [3] Hier ist die interne Validität hoch, aber die externe Validität, also die Übertragbarkeit auf die Praxis eher niedrig. Dennoch, oder vielleicht deswegen, zeigt sie beispielhaft: Homöopathische Prinzipien sind offenbar weniger dumm, als manche meinen, und Homöopathie kann bei Allergien durchaus eine rationale Wahl sein, vor allem dann, wenn alles andere nicht gut funktioniert. Doch dann würde ich lieber klassische Homöopathie wählen, auch wenn diese hier nicht untersucht wurde. Das Prinzip hat sich nämlich bewährt.

Referenzen

[1] Reilly, D., Taylor, M. A., Beattie, N. G. M., Campbell, J. H., & McSharry, C. (1994). Is evidcence for homoeopathy reproducible? The Lancet, 344, 1601-1606.

[2] Taylor, M. A., Reilly, D., Llewellyn-Jones, R. H., McSharry, C., & Aitchison, T. C. (2000). Randomised controlled trial of homoeopathy versus placebo in perennial allergic rhinitis with overview of four trial series. British Medical Journal, 321, 471-476.

[3] Walach, H., & Loef, M. (2015). Using a matrix-analytical approach to synthesizing evidence solved incompatibility problem in the hierarchy of evidence. Journal of Clinical Epidemiology, 68, 1251-1260.

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Aktuelle Forschungsergebnisse

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Es wird ja immer wieder behauptet, es gäbe keine Forschungsergebnisse zur Homöopathie. Diese Behauptung ist falsch. Um aktuelle Ergebnisse zu illustrieren, werden wir in dieser Reihe eine bunte Mischung aktueller Forschung präsentieren: von Grundlagenforschung über Fallserien bis hin zu neueren klinischen randomisierten Studien. Von diesen gibt es natürlicherweise weniger. Denn sie sind langwierig und teuer.

Allerdings gibt es solche Studien in der  homöopathischen Literatur durchaus. Eine andere Reihe „Klassische klinische Studien“, die teilweise auch über den „Forschungsreader“ von WissHom zugänglich sind, besprechen wir parallel in einer anderen Reihe.

Wir setzen diese Reihe fort mit einer klinischen Studie:

Klassische Homöopathie bei chronischer Schlaflosigkeit –

eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie

Harald Walach

Michael, J., Singh, S., Sadhukhan, S., Nath, A., Kundu, N., Magotra, N., et al. (2019). Efficacy of individualized homeopathic treatment of insomnia: Double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Complementary Therapies in Medicine, 43, 53-59. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.01.007

Aktueller geht es kaum: gerade sind wir alle von der Zeitumstellung in unserem Schlafrhythmus gestört worden. Auch diejenigen unter uns, wie ich beispielsweise, mit einem relativ robusten Schlaf-Wachrhythmus und vergleichsweise wenig Schlafstörungen merken, wie sehr sogar ein Eingriff in den Schlafrhythmus – wie die Umstellung auf Sommerzeit – sich bemerkbar macht. Da kann man sich ein bisschen besser in diejenigen Zeitgenossen einfühlen, die dauernd mit Schlafproblemen zu kämpfen haben – weil sie schlecht einschlafen können und oft Stunden wachliegen, oder in der Nacht aufwachen und nicht mehr einschlafen können, oder zu früh aufwachen und nicht mehr zurück in den Schlaf finden. Wenn das öfter als dreimal pro Woche auftritt und länger als einen Monat andauert, geben die Schlafforscher diesem Syndrom den Namen „chronische Schlaflosigkeit“. Etwa 10-30% der Bevölkerung eines Landes leiden unter einem solchen Problem – es ist also ein klinisch wichtiges Thema. [1]

In dieser neuen Studie haben nun indische Forscher mit klassischer Homöopathie in einer drei Monate dauernden Studie bei insgesamt 60 Patienten mit chronischen Schlafstörungen gezeigt, dass individualisierte homöopathische Therapie bei chronischen Schlafstörungen einem Placebo überlegen ist. Die Studie war doppelt verblindet. Das Placebo war ununterscheidbar. Die meisten Items für sorgfältige Studiendurchführung kann man mit Ja beantworten: die Studie war verblindet; der Randomisationscode war ebenfalls verblindet; Patienten und Therapeuten/Beurteiler auch; die Auswertung erfolgte erst, nachdem die Datenbank „eingefroren“, also fertiggestellt war; die Studie hatte eine zwar etwas wacklige, aber immerhin prospektive Fallzahlplanung; sie wurde prospektiv in einem Studienregister eingetragen, damit keine Protokolländerungen nach der Auswertung möglich sind; sie wurde nach den Standardregeln berichtet und einigermaßen sauber ausgewertet.

Methodik

Die homöopathische Therapie erfolgte individualisiert: D.h. für jeden Patienten wurde individuell das passende Arzneimittel ausgewählt. Anschließend erhielten die Patienten von einem Apotheker, der der einzige war, der den Randomisationscode hatte, entweder das Arzneimittel oder das Placebo. Die Arzneien wurden in allen Fällen als sog. Q-Potenzen verabreicht, obwohl laut Protokoll auch C-Potenzen möglich gewesen wären. Das Spezielle an Q-Potenzen ist, dass sie zum einen stärker verdünnt sind (eben etwa im Verhältnis 1:50.000; daraus leitet sich das Kürzel „Q“ für „Quinquagesimillesimal“ – ein 50.Tausendstel ab) und daher auch öfter, normalerweise täglich, genommen werden können. Sie sind eine Spätentdeckung Hahnemanns und wurden dementsprechend spät, erst mit der Entdeckung der letzten Auflage des Organons 1921 bekannt und wurden zum ersten Mal von Flury 1942 hergestellt [2]. Im Wesentlichen wird dabei als Ausgangspotenz eine durch Verreibung bis zur C3 erzeugte Potenz verwendet, mit der dann in alkoholischer Lösung eine Anzahl Kügelchen imprägniert werden. Diese Kügelchen werden dann in alkoholischer Lösung aufgelöst, so dass das Mengenverhältnis in etwa 1:50.000 beträgt. Dies ergibt die Q1. Diese Lösung wird dann durch Schütteln weiter potenziert und mit ihr wiederum Kügelchen imprägniert, usw. Mit den Kügelchen wird dann eine Gebrauchslösung hergestellt, in diesem Fall aus destilliertem Wasser und 10% Alkohol (zu Konservierungszwecken) mit vier darin aufgelösten etwa mohnsamengroßen Streukügelchen – also die der ganz kleinen Sorte. Diese Lösung wird jedes Mal beim Einnehmen, in diesem Falle täglich, 10mal fest geschüttelt. Dann wird daraus etwa die Menge eines Löffels in eine Tasse Wasser gegeben, umgerührt, davon ein Mund voll eingenommen; der Rest der Tasse wird weggeleert. Das ist also wirklich die Extremform der Verdünnung und Streckung: die ursprünglich schon 1:50.000mal verdünnte und potenzierte Lösung wird auf kleine Kügelchen aufgebracht, diese nochmals verdünnt und von dieser Verdünnung wird nochmals ein kleiner Teil verdünnt. Daher werden solche Q-Potenzen auch täglich gegeben.

In dieser Studie wurden also ausschließlich solche Q-Potenzen verwendet; diese aber offenbar durchaus in einem konstitutionellen Sinn. Das sieht man an den verordneten Substanzen: vor allem Nux vomica, Natrium muriaticum, Calcium carbonicum, Thuja, Lycopopdium, Phosphor, Sulfur, Pulsatilla, Sepia; also lauter homöopathische „Polychreste“, häufig verordnete Konstitutionsarzneien.

Als Haupt-Ergebnismaß wurde ein tägliches Schlaftagebuch verwendet, das aus insgesamt 6 Items besteht und ein weit verbreiteter Standard ist (u.a. verwendet das amerikanische Militär dieses Instrument): Latenz bis zum Einschlafen, Aufwachen in der Nacht, zu frühes Erwachen, Zeit im Bett, Schlafzeit, Schlafeffizienz. Dieses Tagebuch wurde täglich geführt, kann also als prospektives Outcome-Maß gewertet werden, obwohl es natürlich naturgemäß nur nach jeder Nacht bewertet werden kann. Zusätzlich wurde ein Schlafindex geführt. Das ist ein relativ ähnliches Instrument, das aber eher globale Einschätzungen über einen längeren Zeitraum vornimmt. Beides ist in der Schlafforschung üblich. Manche Studien nehmen auch polysomnographische Maße – also objektive Maße wie EEG, Bewegungsmessung, oder andere physiologische Maße. Meistens sind solche Variablen aber an ein Labor gebunden und werden daher bei klinischen Studien, bei denen die Patienten in ihrer gewohnten Umgebung sind, in der Regel nicht eingesetzt.

Weil das Hauptmaß aus 6 Items besteht, haben die Autoren vernünftigerweise das Niveau der Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% auf 1% reduziert; das ist eine Möglichkeit der Anpassung für multiples Testen (geschickter wäre es aus meiner Sicht gewesen, entweder einen Gesamtwert zu bilden oder eine multivariate Testprozedur einzuführen). Die Autoren haben sich so vor einer Überschätzung geschützt. Von ihren 6 Items zeigen insgesamt 3 Items einen Gruppenunterschied auf, der das apriori postulierte Signifikanzniveau erreicht oder unterschreitet, nämlich die drei letzten Items „Zeit im Bett“ (unter Homöopathie etwas länger, während die Placebo-Gruppe weniger Zeit im Bett verbringt), „Schlafzeit“ (unter Homöopathie etwa eine Stunde länger, während die Placebo-Gruppe weniger Schlaf hat) und „Schlafeffizienz“(ein Anstieg um 11 Punkte, bei der Placebo-Gruppe um 4 Punkte). Bei den anderen Items gibt es ebenfalls Verbesserungen, diese heben sich aber statistisch nicht von den Veränderungen in der Placebogruppe ab. Nach den Regeln der klinischen Forschung haben die Autoren aber mit dem Erreichen der vorher geforderten Signifikanzgrenze bei 3 von 6 Items ihr Ziel mehr als erreicht; denn es hätte gereicht, wenn eines der Items die Grenze von p < 0.01 erreicht hätte. Außerdem ist auch das sekundäre Kriterium, der Schlafindex in der Verum-Gruppe mit p = 0.013 deutlich besser.

Sind die Effekte auch klinisch bedeutsam?

Das halte ich ja sowieso für die wichtigere Frage, vor allem angesichts der Tatsache, dass vor Kurzem eine große Gruppe von mehr als 800 Forschern einen in Nature publizierten Aufruf unterzeichnet hat, man solle doch endlich ein Ende machen mit der absurden Signifikanztesterei [3] (siehe hierzu auch meinen aktuellen Methodenblog https://harald-walach.de/2019/03/27/der-signifikanz-mythos-broeckelt/). Ja, die Effekte sind klinisch bedeutsam. Ich bin zwar bei meinen Berechnungen auf leicht niedrigere Effektstärken gekommen als die Autoren. Das liegt vermutlich daran, dass ich eine pi-mal-Daumen-gemittelte Standardabweichung zur Berechnung genommen habe; die Unterschiede sind aber nicht drastisch. Die Effektgrößen zwischen den Gruppen, die die Autoren berichten, liegen zwischen d = 0.6 für den Schlafindex und d = 1.1 für das Item „Schlafeffizienz“, bzw. ca. d = 0.9 und d = 1.0 für die anderen signifikanten Items (meine leicht konservativere Schätzung). Für die nicht-signifikanten Items sind die Effektstärken klein und liegen bei d = 0.2. (Was eine Effektgröße ist, habe ich in meinen Methodenblogs ausführlicher erläutert (https://harald-walach.de/methodenlehre-fuer-anfaenger/13-power-analyse-die-magie-der-statistik-oder-der-unterschied-zwischen-signifikanz-und-relevanz/). Effektgrößen sind dimensionslose Maße, die beschreiben, wie groß ein Unterschied zwischen zwei Gruppen oder ein Zusammenhang von Variablen ist. Sie sind unabhängig von der Größe der Studie; diese bestimmt einfach, ob ein gegebener Unterschied signifikant belegt werden kann bzw. wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, dass ein Unterschied signifikant gefunden werden kann. Die hier dokumentierten Effektgrößen zwischen d = 0.6 und d = 1.1 kann man als große und klinisch relevante Effekte bezeichnen, zumal sie gegen aktive Kontrolle, also Placebo, gesichert worden sind. Zur Kalibrierung: NICE, der englische Regulator, fordert, dass ein neu eingeführtes Antidepressivum mindestens eine Effektgröße von d = 0.5 gegenüber Placebo aufweisen muss; tatsächlich weisen alle Antidrepressiva-Studien zusammen in einer Meta-Analyse Effektgrößen gemittelt gegen Placebo von d = 0.38 auf [4]. Wir haben es hier also mit einem klinisch bedeutsamen Effekt zu tun, der statistisch gegen das Rauschen einer Placebo-Gruppe abgesichert ist. Auch in dieser findet man positive klinische Effekte. Diese sind aber kleiner.

Dies ist also eine unzweideutig signifikante Studie die zeigt, dass verblindete individualisierte homöopathische Therapie bei Schlaflosigkeit hilfreich sein kann und besser wirkt als ein Placebo. Die Autoren weisen darauf hin, dass es bereits eine Reihe anderer positiver Studien zu diesem Thema gibt, die meisten allerdings nicht individualisiert. Eine ältere brasilianische Studie zeigte ebenfalls positive Effekte einer verblindeten individualisierten homöopathischen Therapie [5]. Ich hatte sie mir vor langer Zeit einmal durchgesehen und ebenfalls eine mittlere Effektgröße von d = 0.40 errechnet, wenn ich recht erinnere. Iris Bell hat einige Forschung zum Thema Schlaf gemacht und konnte zeigen, dass Menschen mit unterschiedlichem Persönlichkeitsprofil (ängstlich versus aggressiv) und Schlaflosigkeit, die durch Kaffeemissbrauch induziert war, mit unterschiedlichen EEG-Mustern auf die Gabe von unterschiedlichen Arzneien (Nux vom. vs. Coffea in der C30) reagieren, je nachdem welches Persönlichkeitsprofil sie hatten. In dieser Studie wurde nach einer Placebo-Run-in-Periode die beiden Homöopathika doppelt verblindet gegeben und alle Masse erfolgten in einem Schlaflabor mit Polysomnographie (also mit EEG, Bewegungsmessung, Okulogramm) [6].

In diesen Kontext reiht sich diese kleine Studie gut ein. Die Poweranalyse war etwas wacklig; aber die Autoren hatten Glück und einen deutlichen Effekt gefunden; wäre sie negativ ausgegangen, hätten sie vermutlich mit zu geringer Power argumentiert, was bei einer kleinen Studie immer möglich ist und dann eine Folgestudie nötig gemacht hätte. Die Präsentation zeigt ein paar handwerkliche Schwächen: Es ist beispielsweise ein weit verbreiteter Unsinn, das Randomisationsergebnis auf statistische Imbalancen hin zu testen; darauf verweist auch die CONSORT Gruppe [7]. Denn schließlich haben wir es bei der Randomisation mit einer theoretischen Größe zu tun, die nicht durch ein einmaliges empirisches Ereignis getestet werden kann. Ich finde auch, die Autoren hätten sich im Vorfeld überlegen können, die Schlafitems zu einem Gesamtwert zu vereinen, was ihre Statistik etwas klarer gemacht hätte, oder aber sie hätten die Daten anhand eines linearen Modells mit entsprechenden Kovarianten (Baseline-Werte, andere mögliche Prädiktoren) auswerten können, wie das mittlerweile üblich ist. Aber so robust wie die Daten sind, spielt das eine relativ geringe Rolle und ist eher kosmetische Kritik. Man hätte die Studie länger laufen lassen können als drei Monate und hätte dann vermutlich deutlichere Effekte gesehen. Allerdings ist bei verblindeter individualisierter Homöopathie eine längere Studie meistens etwas komplex und von daher kann man verstehen, dass die Autoren nach drei Monaten aufgehört haben.

Die Schlussfolgerungen bleiben: Wir haben eine Studie vor uns, die belegt, dass klassisch angewandte Homöopathie bei chronischen Schlafstörungen wirksam ist. Sie tut dies in einem Kontext einiger anderer positiver Studien.

Literatur

[1] Roth, T. (2007). Insomnia: definition, prevalence, etiology, and consequences. Journal of Clinical Sleep Medicine, 3(5 Suppl), S7-S10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1978319/

[2] De Schepper, L. (1999). LM potencies: one of the hidden treasures of the sixth edition of the Organon. British Homeopathic Journal, 88, 128-134.

Mayr, S. (2014). Herstellung homöopathischer Arzneimittel – Von Hahnemann bis zu Schwabes Pharmakopöe. Essen: KVC Verlag.

[3] Amrhein, V., Greenland, S., & MCShane, B. (2019). Retire statistical significance. Nature, 567, 305-307. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00857-9

[4] Turner, E. H., Matthews, A. M., Linardatos, E., Tell, R. A., & Rosenthal, R. (2008). Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. New England Journal of Medicine, 358, 252-260. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsa065779

Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J., & Johnson, B. T. (2008). Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the food and drug administration. PLoS Medicine, 5(2), e45. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0050045

[5] Carlini, E. A., Braz, S., Troncone, L. R., Tufik, S., Romanach, A. K., Pustiglione, M., et al. (1987). Efeito hipnotico de medicacao homeopatica e do placebo. Avaliacao pela técnica de „duplo-cego“ e „cruzamento“. Revista de Associacao medica brasileira, 33, 83-88. https://europepmc.org/abstract/med/3329355

[6] Bell, I. R., Howerter, A., Jackson, N., Aickin, M., Baldwin, C. M., & Bootzin, R. R. (2011). Effects of homeopathic medicines on polysomnographic sleep of young adults with histories of coffee-related insomnia. Sleep Medicine, 12(5), 505-511. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1389945710001735?via%3Dihub

[7] Moher, D., Hopewell, S., Schulz, K. F., Montori, V. M., Gøtzsche, P. C., Devereaux, P. J., et al. (2010). CONSORT 2010 Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 340, c869. https://www.bmj.com/content/340/bmj.c869

Schulz, K. F., Altman, D. G., Moher, D., & CONSORT Group. (2010). CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMC Medicine, 8(1), 18. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1741-7015-8-18

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Aktuelle Forschungsergebnisse

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Es wird ja immer wieder behauptet, es gäbe keine Forschungsergebnisse zur Homöopathie. Diese Behauptung ist falsch. Um aktuelle Ergebnisse zu illustrieren, werden wir in dieser Reihe eine bunte Mischung aktueller Forschung präsentieren: von Grundlagenforschung über Fallserien bis hin zu neueren klinischen randomisierten Studien. Von diesen gibt es natürlicherweise weniger. Denn sie sind langwierig und teuer.

Allerdings gibt es solche Studien in der  homöopathischen Literatur durchaus. Eine andere Reihe „Klassische klinische Studien“, die teilweise auch über den „Forschungsreader“ von WissHom zugänglich sind, besprechen wir parallel in einer anderen Reihe.

Effektivität von Homöopathie zur Schmerzlinderung bei Gelenksblutung bei Hämophilie-Patienten

Harald Walach

Kundu, T., Ghosh, K., Shaikh, A., Singh, P., Shaikh, A., Shah, H., et al. (2018). Homeopathic medicine reduces pain and hemarthrosis in moderate and severe hemophilia: A multicentric study. Complementary Medicine Research, 25(5), 306-312. https://www.karger.com/Article/Abstract/486557

Es gibt manche Situationen, in denen benötigt man keine kontrollierte Studie, um einen klinischen Effekt zu dokumentieren. Das ist in der Regel dann der Fall, wenn die Effekte überdeutlich sind, oder wenn man ziemlich genau weiss, was passieren würde, wenn man nicht behandeln würde. Daher muss keiner eine randomisierte Studie zur Wirksamkeit von Fallschirmen durchführen, wie einmal ein paar Witzbolde in der Weihnachtsausgabe des British Medical Journals angemerkt haben [1]. Auch viele wichtige und lebensrettende Interventionen in der klinischen Medizin wurden nie in einer randomisierten Studie untersucht, z.B. die Wirksamkeit von Penicillin, oder die Nützlichkeit der Schienung gebrochener Knochen, oder Bypassoperationen zur Blutversorgung des Herzens bei verschlossenen Arterien, und andere Interventionen der Chirurgie. Daher ist aus meiner Sicht der allgemeine Ruf nach randomisierten, placebo-kontrollierten Studien als einzige rationale Methode der klinischen Forschung insgesamt ziemlich kurzsichtig. Ich habe dazu an verschiedenen Stellen auch noch eine Reihe Argumente geliefert, auf die ich jetzt nicht eingehe [2].

Die hier besprochene Studie ist eine solche klinische Situation, in der keine randomisierte Studie nötig ist, wenngleich eine ranomisierte Studie vielleicht eine noch klarere Schlußfolgerung zugelassen hätte. In dieser Studie indischer Forscher aus Mumbai, Nashik im Bundesstaat Maharashtra und Surat in Gujarat wurden alle Patienten, die an erblich bedingter Hämophilie – also der Bluterkrankung – litten in die Studie eingeschlossen, die in ihren Krankenhäusern in homöopathischer Betreuung waren. Dazu muss man wissen: Die Erkrankung ist erblich und kann nicht geheilt werden. Es können allenfalls Symptome gelindert werden und durch Plasmagaben von Gerinnungsfaktoren akute Probleme so behandelt werden, dass die Patienten nicht sterben bzw. dass innere Blutungen gestoppt werden. Probleme treten auf, wenn etwa Blutungen in die Gelenke auftreten und keine sofortige Plasmagabe zur Verfügung steht. Wenn ein Mensch mit normalen Gerinnungsfaktoren eine dumme Bewegung macht oder sich stößt, hat er vielleicht eine Mikroverletzung in einem Gelenk oder Band mit einer kleinen Blutung, die aber sofort zum Stillstand kommt. Wenn das bei einem Bluter passiert, dann fliesst sehr lange Blut und löst natürlich Entzündungen und Schmerzen aus. Klassische Entzündungshemmer sind dort oft nicht sinnvoll, weil sie das Problem schlimmer machen. Opiate sind auch nur bedingt nützlich, weil man nicht dauernd zu Opiaten greifen will. In Indien kommt erschwerend hinzu, dass nicht immer Plasmakonzentrate zur Akutbehandlung genau dann vorhanden sind, wenn sie gebraucht werden. Daher wird in Indien durchaus auch in solchen relativ schweren Erkrankungsfällen Homöopathie verwendet.

Da in Indien Homöopathie durch das Gesundheitsministerium gestützt und verbreitet wird – unter dem ministeriumseigenen Department AYUSH (das ist eine Abkürzung für Ayurveda, Yoga, Unani, Siddhi, Homeopathy, also die fünf in Indien anerkannten traditionellen Heilweisen) – gibt es dort auch staatliche Krankenhäuser und Ambulanzen, die sie anwenden. Meistens, das muss man auch sagen, ist es in Indien eine Medizin der armen Leute, weil Homöopathie eben billig ist.

In der hier vorliegenden Studie wurden nun retrospektiv alle in einem Krankenhaus in Behandlung befindlichen Hämophilie-Kranke eingeschlossen, deren Episode von Einblutung in ein Gelenk nicht durch konventionelle Mittel behandelt werden konnten, entweder weil es keine Plasmaprodukte gab oder weil die Patienten aus anderen Gründen keine konventionelle Behandlung hatten. Alle Patienten waren genetisch getestete Hämophilie-Patienten, also echte Bluter-Kranke.

Insgesamt 343 Patienten von ursprünglich 430 durchgesehenen gingen in die Analyse ein. 23 Patienten hatten vorher anderswo Plasmafaktoren erhalten; bei weiteren 38 Fällen waren die Daten unvollständig und bei 26 Patienten hatte keinerlei Gelenksblutung vorgelegen. 287 von den eingeschlossenen Patienten hatten eine schwere und 56 eine mässig schwere Hämophilie. Insgesamt 1.679 Blutungsepisoden waren die Datenbasis. Die Patienten hatten im Durschnitt 6.9 Gelenksblutungen pro Monat und wurden homöopathisch behandelt. Schwellungen und Untersuchungen von Schmerzen wurden von unabhängigen allopathischen Ärzten dokumentiert.

Die homöopathische Behandlung erfolgte dreistufig: alle Patienten bekamen Hamamelis in der Urtinktur zur äusserlichen Anwendung, um die Blutung zu stillen. Ausserdem bekamen alle eine homöopathische Akutverordnung und danach eine homöopathische Konstitutionsverordnung. Die Idee bei der Akutverordnung ist natürlich, dass das akute Geschehen kontrolliert werden soll, und zwar möglichst rasch. Und die Konstitutionsverordnung soll nach Möglichkeit die Gefahr weiterer Blutungen reduzieren oder die Konstitution so gut als möglich stärken. Die homöopathischen Arzneimittel die dort verwendet wurden sind sehr vielfältig. Bryonia, das Arzneimittel mit der Modalität „Schmerz, verschlimmert durch kleinste Bewegung“ und Rhus toxicodendron, das Arzneimittel das bei Bänderzerrungen sehr hilfreich sein kann, weil es starke Schmerzen in Gelenken hat die langsam duch Bewegung gebessert werden, waren dabei die häufigsten akuten Verordnungen und ansonsten die typischen homöopathischen Konstitutionsmittel. Neben Lachesis waren das Calcium carbonicum, Sulphur, Arsenicum album, Lycopodium, Calc. fluoratum, Nux vomica und Ruta, um nur die häufigeren zu nennen. Alle wurden in C200 oder C1.000 (oft auch als „M“ abgekürzt) gegeben.

Nach einem halben Jahr waren die Gelenksblutungen mit 2.9 pro Monat verlgichen mit den 6.9 zu Beginn deutlich weniger. Die Effekte waren in der Regel schon nach 6 Stunden sichtbar und nach 48 Stunden deutlich. Die Schwellungen hatten nach 24 Stunden um 1,1 (beim Knöchel) bis 3,1 cm abgenommen. Die Schmerzen nahmen ab von durchschnittlich 6,1 (Knie) bis 8,4 (Schulter) auf einer numerischen Ratingskala zu Beginn der Behandlung (die von 0 bis 10 reicht) auf 1,5 (Knie) und 1,7 (Schulter); bei den anderen Gelenken waren die Schmerzen noch besser. Insgesamt 3,9% bis 6,8% der Patienten waren als Therapieversager kategorisiert, also als solche, die nach 48 Stunden weniger als 50% Verbesserung erlebt hatten.

Es wäre nun natürlich schön, wenn man eine Kontrollgruppe hätte, bei der mit Gerinnungsfaktor behandelt worden wäre oder alle Patienten nach Einsatz des Gerinnungsfaktors entweder mit Homöopathie oder anders weiterbehandelt worden wären. Dann hätten wir einen wirklich klaren Vergleichsstandard. Aber auch so zeigt uns die Studie: homöopathische Behandlung kann offenbar einen positiven Einfluß auf innere Blutung und die damit verbundenen Entzündungs- und Schmerzprozesse nehmen und offenbar auch langfristig die Tendenzen beeinflussen. Das soll nun natürlich kein Aufruf sein, Plasmabehandlungen einzustellen. Wir erinnern uns: in Entwicklungsländern ist Plasmabehandlung nicht überall und immer möglich. Hier stellt Homöopathie eine günstige und klinisch effektive Ergänzung bereit, wenn und solange keine Plasmabehandlung möglich ist oder nicht verwendet werden kann. Die große Zahl der Patienten, die Konsistenz der Ergebnisse und der relativ deutliche klinische Effekt scheinen mir durchaus interessant zu sein, vor allem weil bei dieser Erkrankung Alternativerklärungen – Placebo-Effekte, natürliche Verbesserungen, Spontanverläufe – eher unwahrscheinlich sind als Erklärungsmodelle.

Referenzen

[1] Smith, G. C. S., & Pell, J. P. (2003). Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal, 327, 1459-1561. https://www.bmj.com/content/327/7429/1459

[2] Walach, H., Falkenberg, T., Fonnebo, V., Lewith, G., & Jonas, W. (2006). Circular instead of hierarchical – Methodological principles for the evaluation of complex interventions. BMC Medical Research Methodology, 6(29). https://bmcmedresmethodol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2288-6-29

Walach, H., & Loef, M. (2015). Using a matrix-analytical approach to synthesizing evidence solved incompatibility problem in the hierarchy of evidence. Journal of Clinical Epidemiology, 68, 1251-1260. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0895435615003212

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H. Walach

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Additive Homöopathie und Krebs

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Michael Frass

Einfluss der additiven klassischen Homöopathie auf den globalen Gesundheitszustand und das subjektive Wohlbefinden bei Krebspatienten – Eine pragmatische randomisierte kontrollierte Studie.

KrebspatientInnen leiden oft unter Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie. Zudem ist die Lebensqualität in vielen Fällen stark beeinträchtigt. In einer Studie wurde nunmehr der Einfluss der Homöopathie zusätzlich zur konventionellen Chemo- und Strahlentherapie auf den globalen Gesundheitsstatus und das subjektive Wohlbefinden (Lebensqualität) untersucht (1).

410 PatientInnen erhielten in dieser pragmatischen randomisierten kontrollierten Studie zusätzlich zur Standard – Krebstherapie entweder eine oder keine zusätzliche homöopathische Therapie. Die Studie wurde an der Medizinischen Universität Wien, Klinik für Innere Medizin I, Abteilung für Onkologie, durchgeführt.

Bei jeder Visite wurden zwei Fragebögen von den PatientInnen ausgefüllt. Die Verbesserung des globalen Gesundheitsstatus zwischen erster und dritter Visite war in der Homöopathiegruppe signifikant stärker (p = 0,005) als in der Kontrollgruppe. Ein signifikante Verbesserung konnte auch beim subjektiven Wohlbefinden zugunsten der Homöopathiegruppe gefunden werden (p < 0,001).

Zusammenfassend lassen die Daten vermuten, dass eine zusätzliche homöopathische Behandlung zu einer Verbesserung des globalen Gesundheitsstatus und des subjektiven Wohlbefindens führen kann.

Re-Analyse der Überlebensdaten von Patienten mit fortgeschrittenen Krebsstadien unter Verwendung zusätzlicher Homöopathie.

In dieser Studie präsentieren wir eine Re-Analyse von Daten homöopathischer Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten aus derselben Ambulanz für „Homöopathie bei malignen Erkrankungen“ der Medizinischen Universität Wien (2). In dieser Analyse haben wir berücksichtigt, dass Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten nach Diagnosestellung zur homöopathischen Behandlung gekommen sind. Für Patienten, die an fortgeschrittenen Stadien von Krebs leiden und die ersten 6 oder 12 Monate nach der Diagnose überleben, zeigen die Ergebnisse, dass die zusätzliche Verwendung der Homöopathie einen statistisch signifikanten (p <0,001) Vorteil gegenüber Kontrollpatienten hinsichtlich der Überlebenszeit ergibt. Zusammenfassend, unter Berücksichtigung aller Einschränkungen, deuten die Ergebnisse dieser retrospektive Studie darauf hin, dass Patienten mit fortgeschrittenen Stadien von Krebs (Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hirntumor, metastasierter Nierenkrebs, metastasiertes Sarkom, Gallengangskrebs) von einer zusätzlichen homöopathischen Behandlung bis zu einer Überlebenszeit von bis zu 12 Monaten nach der Diagnose im Hinblick auf ihre Lebenserwartung profitieren könnten.

Literatur:

  1. Frass M, Friehs H, Thallinger C, Sohal NK, Marosi C, Muchitsch I, Gaertner K, Gleiss A, Schuster E, Oberbaum M. Influence of adjunctive classical homeopathy on global health status and subjective wellbeing in cancer patients – A pragmatic randomized controlled trial. Complement Ther Med 2015; 23:309-17. doi: 10.1016/j.ctim.2015.03.004. Epub 2015 Mar 23.
  2. Gleiss A, Frass M, Gaertner K. Re-analysis of survival data of cancer patients utilizing additive homeopathy. Complement Ther Med 2016 Aug;27:65-7. doi: 10.1016/j.ctim.2016.06.001. Epub 2016 Jun 7.
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