Es wird ja immer wieder behauptet, es gäbe keine Forschungsergebnisse zur Homöopathie. Diese Behauptung ist falsch. Um aktuelle Ergebnisse zu illustrieren, werden wir in dieser Reihe eine bunte Mischung aktueller Forschung präsentieren: von Grundlagenforschung über Fallserien bis hin zu neueren klinischen randomisierten Studien. Von diesen gibt es natürlicherweise weniger. Denn sie sind langwierig und teuer.
Allerdings gibt es solche Studien in der homöopathischen Literatur durchaus. Eine andere Reihe „Klassische klinische Studien“, die teilweise auch über den „Forschungsreader“ von WissHom zugänglich sind, besprechen wir parallel in einer anderen Reihe.
Wir setzen diese Reihe fort mit einer klinischen Studie:
Klassische Homöopathie bei chronischer Schlaflosigkeit –
eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie
Harald Walach
Michael, J., Singh, S., Sadhukhan, S., Nath, A., Kundu, N., Magotra, N., et al. (2019). Efficacy of individualized homeopathic treatment of insomnia: Double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Complementary Therapies in Medicine, 43, 53-59. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.01.007
Aktueller geht es kaum: gerade sind wir alle von der Zeitumstellung in unserem Schlafrhythmus gestört worden. Auch diejenigen unter uns, wie ich beispielsweise, mit einem relativ robusten Schlaf-Wachrhythmus und vergleichsweise wenig Schlafstörungen merken, wie sehr sogar ein Eingriff in den Schlafrhythmus – wie die Umstellung auf Sommerzeit – sich bemerkbar macht. Da kann man sich ein bisschen besser in diejenigen Zeitgenossen einfühlen, die dauernd mit Schlafproblemen zu kämpfen haben – weil sie schlecht einschlafen können und oft Stunden wachliegen, oder in der Nacht aufwachen und nicht mehr einschlafen können, oder zu früh aufwachen und nicht mehr zurück in den Schlaf finden. Wenn das öfter als dreimal pro Woche auftritt und länger als einen Monat andauert, geben die Schlafforscher diesem Syndrom den Namen „chronische Schlaflosigkeit“. Etwa 10-30% der Bevölkerung eines Landes leiden unter einem solchen Problem – es ist also ein klinisch wichtiges Thema. [1]
In dieser neuen Studie haben nun indische Forscher mit klassischer Homöopathie in einer drei Monate dauernden Studie bei insgesamt 60 Patienten mit chronischen Schlafstörungen gezeigt, dass individualisierte homöopathische Therapie bei chronischen Schlafstörungen einem Placebo überlegen ist. Die Studie war doppelt verblindet. Das Placebo war ununterscheidbar. Die meisten Items für sorgfältige Studiendurchführung kann man mit Ja beantworten: die Studie war verblindet; der Randomisationscode war ebenfalls verblindet; Patienten und Therapeuten/Beurteiler auch; die Auswertung erfolgte erst, nachdem die Datenbank „eingefroren“, also fertiggestellt war; die Studie hatte eine zwar etwas wacklige, aber immerhin prospektive Fallzahlplanung; sie wurde prospektiv in einem Studienregister eingetragen, damit keine Protokolländerungen nach der Auswertung möglich sind; sie wurde nach den Standardregeln berichtet und einigermaßen sauber ausgewertet.
Methodik
Die homöopathische Therapie erfolgte individualisiert: D.h. für jeden Patienten wurde individuell das passende Arzneimittel ausgewählt. Anschließend erhielten die Patienten von einem Apotheker, der der einzige war, der den Randomisationscode hatte, entweder das Arzneimittel oder das Placebo. Die Arzneien wurden in allen Fällen als sog. Q-Potenzen verabreicht, obwohl laut Protokoll auch C-Potenzen möglich gewesen wären. Das Spezielle an Q-Potenzen ist, dass sie zum einen stärker verdünnt sind (eben etwa im Verhältnis 1:50.000; daraus leitet sich das Kürzel „Q“ für „Quinquagesimillesimal“ – ein 50.Tausendstel ab) und daher auch öfter, normalerweise täglich, genommen werden können. Sie sind eine Spätentdeckung Hahnemanns und wurden dementsprechend spät, erst mit der Entdeckung der letzten Auflage des Organons 1921 bekannt und wurden zum ersten Mal von Flury 1942 hergestellt [2]. Im Wesentlichen wird dabei als Ausgangspotenz eine durch Verreibung bis zur C3 erzeugte Potenz verwendet, mit der dann in alkoholischer Lösung eine Anzahl Kügelchen imprägniert werden. Diese Kügelchen werden dann in alkoholischer Lösung aufgelöst, so dass das Mengenverhältnis in etwa 1:50.000 beträgt. Dies ergibt die Q1. Diese Lösung wird dann durch Schütteln weiter potenziert und mit ihr wiederum Kügelchen imprägniert, usw. Mit den Kügelchen wird dann eine Gebrauchslösung hergestellt, in diesem Fall aus destilliertem Wasser und 10% Alkohol (zu Konservierungszwecken) mit vier darin aufgelösten etwa mohnsamengroßen Streukügelchen – also die der ganz kleinen Sorte. Diese Lösung wird jedes Mal beim Einnehmen, in diesem Falle täglich, 10mal fest geschüttelt. Dann wird daraus etwa die Menge eines Löffels in eine Tasse Wasser gegeben, umgerührt, davon ein Mund voll eingenommen; der Rest der Tasse wird weggeleert. Das ist also wirklich die Extremform der Verdünnung und Streckung: die ursprünglich schon 1:50.000mal verdünnte und potenzierte Lösung wird auf kleine Kügelchen aufgebracht, diese nochmals verdünnt und von dieser Verdünnung wird nochmals ein kleiner Teil verdünnt. Daher werden solche Q-Potenzen auch täglich gegeben.
In dieser Studie wurden also ausschließlich solche Q-Potenzen verwendet; diese aber offenbar durchaus in einem konstitutionellen Sinn. Das sieht man an den verordneten Substanzen: vor allem Nux vomica, Natrium muriaticum, Calcium carbonicum, Thuja, Lycopopdium, Phosphor, Sulfur, Pulsatilla, Sepia; also lauter homöopathische „Polychreste“, häufig verordnete Konstitutionsarzneien.
Als Haupt-Ergebnismaß wurde ein tägliches Schlaftagebuch verwendet, das aus insgesamt 6 Items besteht und ein weit verbreiteter Standard ist (u.a. verwendet das amerikanische Militär dieses Instrument): Latenz bis zum Einschlafen, Aufwachen in der Nacht, zu frühes Erwachen, Zeit im Bett, Schlafzeit, Schlafeffizienz. Dieses Tagebuch wurde täglich geführt, kann also als prospektives Outcome-Maß gewertet werden, obwohl es natürlich naturgemäß nur nach jeder Nacht bewertet werden kann. Zusätzlich wurde ein Schlafindex geführt. Das ist ein relativ ähnliches Instrument, das aber eher globale Einschätzungen über einen längeren Zeitraum vornimmt. Beides ist in der Schlafforschung üblich. Manche Studien nehmen auch polysomnographische Maße – also objektive Maße wie EEG, Bewegungsmessung, oder andere physiologische Maße. Meistens sind solche Variablen aber an ein Labor gebunden und werden daher bei klinischen Studien, bei denen die Patienten in ihrer gewohnten Umgebung sind, in der Regel nicht eingesetzt.
Weil das Hauptmaß aus 6 Items besteht, haben die Autoren vernünftigerweise das Niveau der Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% auf 1% reduziert; das ist eine Möglichkeit der Anpassung für multiples Testen (geschickter wäre es aus meiner Sicht gewesen, entweder einen Gesamtwert zu bilden oder eine multivariate Testprozedur einzuführen). Die Autoren haben sich so vor einer Überschätzung geschützt. Von ihren 6 Items zeigen insgesamt 3 Items einen Gruppenunterschied auf, der das apriori postulierte Signifikanzniveau erreicht oder unterschreitet, nämlich die drei letzten Items „Zeit im Bett“ (unter Homöopathie etwas länger, während die Placebo-Gruppe weniger Zeit im Bett verbringt), „Schlafzeit“ (unter Homöopathie etwa eine Stunde länger, während die Placebo-Gruppe weniger Schlaf hat) und „Schlafeffizienz“(ein Anstieg um 11 Punkte, bei der Placebo-Gruppe um 4 Punkte). Bei den anderen Items gibt es ebenfalls Verbesserungen, diese heben sich aber statistisch nicht von den Veränderungen in der Placebogruppe ab. Nach den Regeln der klinischen Forschung haben die Autoren aber mit dem Erreichen der vorher geforderten Signifikanzgrenze bei 3 von 6 Items ihr Ziel mehr als erreicht; denn es hätte gereicht, wenn eines der Items die Grenze von p < 0.01 erreicht hätte. Außerdem ist auch das sekundäre Kriterium, der Schlafindex in der Verum-Gruppe mit p = 0.013 deutlich besser.
Sind die Effekte auch klinisch bedeutsam?
Das halte ich ja sowieso für die wichtigere Frage, vor allem angesichts der Tatsache, dass vor Kurzem eine große Gruppe von mehr als 800 Forschern einen in Nature publizierten Aufruf unterzeichnet hat, man solle doch endlich ein Ende machen mit der absurden Signifikanztesterei [3] (siehe hierzu auch meinen aktuellen Methodenblog https://harald-walach.de/2019/03/27/der-signifikanz-mythos-broeckelt/). Ja, die Effekte sind klinisch bedeutsam. Ich bin zwar bei meinen Berechnungen auf leicht niedrigere Effektstärken gekommen als die Autoren. Das liegt vermutlich daran, dass ich eine pi-mal-Daumen-gemittelte Standardabweichung zur Berechnung genommen habe; die Unterschiede sind aber nicht drastisch. Die Effektgrößen zwischen den Gruppen, die die Autoren berichten, liegen zwischen d = 0.6 für den Schlafindex und d = 1.1 für das Item „Schlafeffizienz“, bzw. ca. d = 0.9 und d = 1.0 für die anderen signifikanten Items (meine leicht konservativere Schätzung). Für die nicht-signifikanten Items sind die Effektstärken klein und liegen bei d = 0.2. (Was eine Effektgröße ist, habe ich in meinen Methodenblogs ausführlicher erläutert (https://harald-walach.de/methodenlehre-fuer-anfaenger/13-power-analyse-die-magie-der-statistik-oder-der-unterschied-zwischen-signifikanz-und-relevanz/). Effektgrößen sind dimensionslose Maße, die beschreiben, wie groß ein Unterschied zwischen zwei Gruppen oder ein Zusammenhang von Variablen ist. Sie sind unabhängig von der Größe der Studie; diese bestimmt einfach, ob ein gegebener Unterschied signifikant belegt werden kann bzw. wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, dass ein Unterschied signifikant gefunden werden kann. Die hier dokumentierten Effektgrößen zwischen d = 0.6 und d = 1.1 kann man als große und klinisch relevante Effekte bezeichnen, zumal sie gegen aktive Kontrolle, also Placebo, gesichert worden sind. Zur Kalibrierung: NICE, der englische Regulator, fordert, dass ein neu eingeführtes Antidepressivum mindestens eine Effektgröße von d = 0.5 gegenüber Placebo aufweisen muss; tatsächlich weisen alle Antidrepressiva-Studien zusammen in einer Meta-Analyse Effektgrößen gemittelt gegen Placebo von d = 0.38 auf [4]. Wir haben es hier also mit einem klinisch bedeutsamen Effekt zu tun, der statistisch gegen das Rauschen einer Placebo-Gruppe abgesichert ist. Auch in dieser findet man positive klinische Effekte. Diese sind aber kleiner.
Dies ist also eine unzweideutig signifikante Studie die zeigt, dass verblindete individualisierte homöopathische Therapie bei Schlaflosigkeit hilfreich sein kann und besser wirkt als ein Placebo. Die Autoren weisen darauf hin, dass es bereits eine Reihe anderer positiver Studien zu diesem Thema gibt, die meisten allerdings nicht individualisiert. Eine ältere brasilianische Studie zeigte ebenfalls positive Effekte einer verblindeten individualisierten homöopathischen Therapie [5]. Ich hatte sie mir vor langer Zeit einmal durchgesehen und ebenfalls eine mittlere Effektgröße von d = 0.40 errechnet, wenn ich recht erinnere. Iris Bell hat einige Forschung zum Thema Schlaf gemacht und konnte zeigen, dass Menschen mit unterschiedlichem Persönlichkeitsprofil (ängstlich versus aggressiv) und Schlaflosigkeit, die durch Kaffeemissbrauch induziert war, mit unterschiedlichen EEG-Mustern auf die Gabe von unterschiedlichen Arzneien (Nux vom. vs. Coffea in der C30) reagieren, je nachdem welches Persönlichkeitsprofil sie hatten. In dieser Studie wurde nach einer Placebo-Run-in-Periode die beiden Homöopathika doppelt verblindet gegeben und alle Masse erfolgten in einem Schlaflabor mit Polysomnographie (also mit EEG, Bewegungsmessung, Okulogramm) [6].
In diesen Kontext reiht sich diese kleine Studie gut ein. Die Poweranalyse war etwas wacklig; aber die Autoren hatten Glück und einen deutlichen Effekt gefunden; wäre sie negativ ausgegangen, hätten sie vermutlich mit zu geringer Power argumentiert, was bei einer kleinen Studie immer möglich ist und dann eine Folgestudie nötig gemacht hätte. Die Präsentation zeigt ein paar handwerkliche Schwächen: Es ist beispielsweise ein weit verbreiteter Unsinn, das Randomisationsergebnis auf statistische Imbalancen hin zu testen; darauf verweist auch die CONSORT Gruppe [7]. Denn schließlich haben wir es bei der Randomisation mit einer theoretischen Größe zu tun, die nicht durch ein einmaliges empirisches Ereignis getestet werden kann. Ich finde auch, die Autoren hätten sich im Vorfeld überlegen können, die Schlafitems zu einem Gesamtwert zu vereinen, was ihre Statistik etwas klarer gemacht hätte, oder aber sie hätten die Daten anhand eines linearen Modells mit entsprechenden Kovarianten (Baseline-Werte, andere mögliche Prädiktoren) auswerten können, wie das mittlerweile üblich ist. Aber so robust wie die Daten sind, spielt das eine relativ geringe Rolle und ist eher kosmetische Kritik. Man hätte die Studie länger laufen lassen können als drei Monate und hätte dann vermutlich deutlichere Effekte gesehen. Allerdings ist bei verblindeter individualisierter Homöopathie eine längere Studie meistens etwas komplex und von daher kann man verstehen, dass die Autoren nach drei Monaten aufgehört haben.
Die Schlussfolgerungen bleiben: Wir haben eine Studie vor uns, die belegt, dass klassisch angewandte Homöopathie bei chronischen Schlafstörungen wirksam ist. Sie tut dies in einem Kontext einiger anderer positiver Studien.
Literatur
[1] Roth, T. (2007). Insomnia: definition, prevalence, etiology, and consequences. Journal of Clinical Sleep Medicine, 3(5 Suppl), S7-S10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1978319/
[2] De Schepper, L. (1999). LM potencies: one of the hidden treasures of the sixth edition of the Organon. British Homeopathic Journal, 88, 128-134.
Mayr, S. (2014). Herstellung homöopathischer Arzneimittel – Von Hahnemann bis zu Schwabes Pharmakopöe. Essen: KVC Verlag.
[3] Amrhein, V., Greenland, S., & MCShane, B. (2019). Retire statistical significance. Nature, 567, 305-307. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00857-9
[4] Turner, E. H., Matthews, A. M., Linardatos, E., Tell, R. A., & Rosenthal, R. (2008). Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. New England Journal of Medicine, 358, 252-260. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsa065779
Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J., & Johnson, B. T. (2008). Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the food and drug administration. PLoS Medicine, 5(2), e45. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0050045
[5] Carlini, E. A., Braz, S., Troncone, L. R., Tufik, S., Romanach, A. K., Pustiglione, M., et al. (1987). Efeito hipnotico de medicacao homeopatica e do placebo. Avaliacao pela técnica de „duplo-cego“ e „cruzamento“. Revista de Associacao medica brasileira, 33, 83-88. https://europepmc.org/abstract/med/3329355
[6] Bell, I. R., Howerter, A., Jackson, N., Aickin, M., Baldwin, C. M., & Bootzin, R. R. (2011). Effects of homeopathic medicines on polysomnographic sleep of young adults with histories of coffee-related insomnia. Sleep Medicine, 12(5), 505-511. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1389945710001735?via%3Dihub
[7] Moher, D., Hopewell, S., Schulz, K. F., Montori, V. M., Gøtzsche, P. C., Devereaux, P. J., et al. (2010). CONSORT 2010 Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 340, c869. https://www.bmj.com/content/340/bmj.c869
Schulz, K. F., Altman, D. G., Moher, D., & CONSORT Group. (2010). CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMC Medicine, 8(1), 18. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1741-7015-8-18