Spieglein, Spieglein an der Wand…

wer heilt Atemwegsinfekte im Land?

Ein Review der Cochrane Collaboration zur homöopathischen Behandlung von Atemwegsinfekten stellt fest: Keine Wirkung über Placebo hinaus. – Lesen Sie die Details

Harald Walach, Katharina Gaertner

Die Grippewelle ist gerade vorbei, da verkündet die Cochrane Collaboration: Homöopathie hilft bei Atemwegsinfekten von Kindern nicht besser als Placebo [1]. Und damit es auch keiner übersieht, legt Spieglein an der Wand nach und meint, wieder einmal sei die Unwirksamkeit der Homöopathie bewiesen. Wollen wir ein paar genauere Blicke auf die Daten und ihre Interpretation werfen und die Frage stellen: falls Homöopathie wirklich so unwirksam ist, welche anderen, wirksamen, vielleicht konventionellen Alternativen hat denn unsere Medizin so auf Lager, wenn man der Cochrane Collaboration folgt? Aber der Reihe nach:

Wirkt Homöopathie bei oberen Atemwegsinfekten von Kindern?

 

Die Autoren des Cochrane Reviews(*) sagen: Nein. Sie stützen ihre Aussage auf acht Studien, und zwar nur auf doppelblinde, placebo-kontrollierte. Das ist allgemeiner Standard bei den Cochrane Reviews, falls es solche Studien gibt, weil sie laut geltender Lehrmeinung die besten Aussagen zulassen. Dass diese Meinung nicht unbedingt überzeugend ist, habe ich mehrfach dargelegt [2,3], weil sie zu Paradoxa, u.a. dem Wirksamkeitsparadox führt [4]. Dieses ist mittlerweile auch von anderen mit Hilfe von Daten aus der Migräneforschung nachgewiesen worden [5]; aber das wollen wir jetzt nicht weiter verfolgen.

Die älteste Studie von Elli de Lange de Klerk [6] untersuchte insgesamt 175 Kinder über ein halbes Jahr, die individualisiert homöopathisch behandelt worden waren. Der Effekt ist nicht signifikant und klinisch klein (d = 0.14, also etwas mehr als eine zehntel Standardabweichung, was wirklich nicht sehr viel ist). Allerdings zeigt sich bei den homöopathisch behandelten Kindern weniger Antibiotikaverbrauch nach einem Jahr. Dieser Effekt ist mit einer Odds Ratio von 1.68 interessant (p = 0.09), weil er einen langfristigen Präventionseffekt zu spiegeln scheint. [Eine Odds Ratio ist das Verhältnis von gebesserten zu nicht gebesserten Patienten. Wenn sie gleich 1 ist, gibt es keinen Unterschied. In diesem Falle hätten homöopathisch behandelte Kinder eine 68% höhere Chance ohne Antibiotika auszukommen.]

Jennifer Jabocs [7, 8] legte zwei Studien vor, bei denen der akute Effekt bei Otitis media bzw. Atemwegsinfekten überprüft werden sollte. Die erste Studie war eine Pilotstudie mit wenigen Kindern, die den akuten Effekt über einen komplexen Symtpomenscore nach 3 Tagen überprüfte. Die homöopathisch behandelten Kinder waren tendenziell nach 3 Tagen eher geheilt; die Odds Ratio (OR) betrug 1.84, die allerdings aufgrund der kleinen Patientenzahl nicht signifikant war. Die zweite Studie untersuchte die Wirksamkeit eines homöopathischen Hustensirups, allerdings mit der etwas merkwürdigen Zielgröße von Symptomenscores nach einer Stunde. In diesem Falle war die Placebogruppe mit einer OR = 0.95 leicht besser. Eine neuere spanische Studie [9] untersuchten die Wirksamkeit einer fixen Kombination bei Otitis media gegenüber Placebo als Zusatzbehandlung. Der Effekt war mit einer OR = 1.36 nicht signifikant und klein. Kombiniert man diese Studien meta-analytisch – etwas was die Autoren nicht getan haben – dann findet man eine nichtsignifikante Effektgröße von OR = 1.26 (p = 0.16). Homöopathisch behandelte Kinder haben also eine 26% bessere Chance einen Therapieerfolg zu erleben oder am Ende bessere Symptomenscores zu haben; allerdings ist die Irrtumswahrscheinlichkeit für eine solche Aussage hoch.

Eine indische Studie fällt etwas aus dem Rahmen [10]: sie verglich homöopathische Therapie mit konventioneller bei 80 Patienten. In der Homöopathiegruppe wurden 38 von 40 geheilt, zwei konnten nicht dokumentiert werden. In der konventionellen Gruppe waren am Ende alle 40 geheilt. Allerdings hatte in der Homöopathiegruppe kein Patient Antibiotika nötig, wohingegen in der konventionellen Gruppe 39 von 40 Patienten Antibiotika erhalten hatten. Die Autoren folgern, dass homöopathische Therapie genauso gut wie konventionelle funktioniere, vor allem auch deshalb, weil der Therapieerfolg in der Homöopathiegruppe schon früher eintritt.

Eine südafrikanische Studie untersuchte an 30 Kindern mit Tonsillitis den Effekt eines homöopathischen Komplexarzneimittels und fand einen sehr großen, statistisch signifikanten Effekt (d = 1.4) [11].

Aslak Steinsbekk  und Kollegen untersuchten einen präventiven Ansatz: Eltern von Kindern mit wiederkehrenden Infekten konnten entsprechend der Konstitution ihrer Kinder eine von drei homöopathischen Arzneien auswählen, die dann 3 Monate lang gegeben wurden, verglichen mit Placebo. Der Symptomenscore war am Ende der Untersuchungszeit in beiden Gruppen gebessert, in der Placebogruppe sogar leicht besser.

Schließlich wird noch eine präventive Studie aus Brasilien angeführt [13]: Insgesamt 600 Kinder erhielten präventiv entweder einen homöopathisch zubereiteten „Impfstoff“ aus lebendigen Grippeviren in der Potenz D30, oder eine homöopathische Arznei aus abgetöteten bakteriellen Erregern (eine sog. Nosode), ebenfalls in der D30, oder Placebo. 12 Monate später wurde über das öffentliche Gesundheitssystem die Anzahl der Grippefälle und akuter respiratorischer Infekte dokumentiert. Von den 75% der Kinder, die die Studie über durchgehalten haben zeigten diejenigen, die die homöopathischen Nosoden erhalten hatten, signifikant weniger Grippe- und akute Atemwegsinfekte ein Jahr später.

Lassen wir einmal die Frage außer Acht, wie gut die Studien waren – sie waren in den meisten Fällen einigermaßen in Ordnung, sieht man von der indischen und brasilianischen ab – und fragen uns: Wie gut war die Methode der Homöopathie in diesen Studien umgesetzt worden, so sehen wir: Nur de Lange de Klerk und Sinha haben Homöopathie in ihrer Bandbreite untersucht. Alle anderen Studien haben eine Kurzform oder eine Spielart der Homöopathie untersucht. Der Bericht von Sinha lässt einige wichtige Details vermissen und dokumentiert die annähernde Gleichwertigkeit konventioneller und homöopathischer Therapie. De Lange de Klerk zeigt eine marginale Überlegenheit der Homöopathie. Die andern Studien eignen sich nicht wirklich dazu, eine Aussage zu treffen. Die brasilianische Präventionsstudie ist interessant, hat aber eine zu große Anzahl von fehlenden Daten. Die südafrikanische Tonsillitis-Studie zeigt einen großen Effekt, welcher jedoch nur auf einer sehr kleinen Studienpopulation beruht. Die spanische Studie und die zweite Studie von Jennifer Jacobs untersuchten eine Fixarznei-Kombination, was eigentlich dem Individualisierungsprinzip widerspricht. Die Indikationen der norwegischen und der ersten Jacobs-Studie sind ebenfalls eher sehr grobschlächtig.

Wir halten fest:

  1. Homöopathie im eigentlichen Sinne ist schlecht untersucht und sollte von der Einnahme von potenzierten Arzneimitteln unterschieden werden.
  2. Die hier aufgenommen Studien lassen keinen allgemeinen Schluss zu.
  3. Fasst man die Daten, die einigermaßen gut verglichen werden können statistisch zusammen, sieht man nicht-signifikante Effekte zugunsten von Homöopathie und potenzierten Arzneimitteln.

Damit ist die Aussage: „Der Cochrane Review zeigt, dass Homöopathie nicht wirkt“ sachlich falsch und methodisch-inhaltlich aufgrund der Daten gar nicht zu treffen. Mal abgesehen von der Tatsache, dass das Vorliegen mangelnder Wirksamkeitsdaten kein Beweis für die mangelnde Wirksamkeit wäre. „Wir wissen nicht, ob x wirkt“ heisst nicht „Wir wissen, dass x nicht wirkt“. Falsche Logik, liebes Spieglein.

Gibt es andere Hinweise auf die Wirksamkeit der Homöopathie?

Cochrane Reviews nehmen i.d.R. nur randomisierte, oft placebo-kontrollierte Studien in ihre Reviews auf. Dahinter steckt die Logik: nur diese Studien sind so verzerrungsfrei wie möglich. Dies ist auch nicht falsch, aber nicht die ganze Wahrheit. Denn andere Studie geben uns oft andere wichtige Informationen (zum Beispiel, welche Interventionen bei welchen Kollektiven (Patienten) positive oder negative Effekte zeigen und damit sinnvoll oder nicht sind). Randomisierte Studien haben ihre eigenen Probleme: Sie erfassen immer nur ein sehr begrenztes Kollektiv in einem experimentellen Setting. Das führt dazu, dass viele Praktiker beklagen die Ergebnisse nicht in den Alltag integrieren zu können (Freeman AC, Sweeney K. Why general practitioners do not implement evidence: Qualitative study. BMJ 2001;323:1100– 1102; Green ML, Ruff TR. Why do residents fail to answer their clinical questions? A qualitative study of barriers to practic- ing evidence-based medicine. Acad Med 2005;80:176–182). In Anbetracht der Tatsache, dass es für viele medizinische Interventionen gar keine Evidenz durch kontrollierte Studien, geschweige denn randomisierten gibt (so wie dies Untersuchungen des British Medical Council für 3000 beispielhafte medizinische Interventionen belegen), fragt sich daher ob sich der erheblich höhere finanzielle Aufwand der randomisierten Studien für die klinische Praxis letztendlich wirklich lohnt. Diese Frage wird allerdings leider weder von Betroffenen noch von den Medien diskutiert. Abgesehen davon kann man auch inhaltlich argumentieren, dass eine lebensweltliche Untersuchung, also ohne irgendeine experimentelle Intervention näher an der Wirklichkeit ist. Daher wären naturalistische Kohortenstudien an sich mindestens ebenso gut geeignet, die Effekte der Homöopathie zu untersuchen. Und eigentlich hätten die Cochrane-Review Autoren auch an den Stellen, wo sie selber fanden, dass zu wenig Daten vorliegen oder die vorliegenden Daten nicht ausreichend stabil sind, auf solche Kohortenstudien zurückgreifen müssen, wenn sie ihrem eigenen Handbuch gefolgt wären. Haben sie aber nicht. Daher werden wir das bei Gelegenheit nachholen und die insgesamt 25 Kohortenstudien, die es auch noch gibt, in einem matrix-analytischen Verfahren mit den Daten der vorliegenden randomisierten Studien verknüpfen, wie wir es vorgeschlagen [3] und anhand eines anderen Modells gerade eben vorgeführt haben [14].

Einen kleinen Hinweis mag uns die zweite Studie von Aslak Steinsbekk geben, die nicht in den Review aufgenommen wurde [15]: Dort wurden 82 Kinder mit oberen Atemwegsinfekten von Homöopathen klassisch und individualisiert behandelt. Die Kontrollgruppe, 87 Kinder, mussten erst 3 Monate auf eine Behandlung warten, erhielten danach aber eine. Das ist insofern eine realistischere Situation, weil damit alle Patienten die Behandlung bekommen, deretwegen sie an der Studie teilnehmen. Die Behandler sind nicht verblindet und können frei aus ihrem Arzneischatz wählen. Damit ist die Studie pragmatisch, weil sie nicht die Frage stellt, ob Homöopathie besser ist als Placebo, sondern ob Homöopathie den normalen Krankheitsverlauf verändert. Das ist exakt die Frage, die auch einen kranken Menschen interessiert. Homöopathie verändert den Krankheitsverlauf: der Symptomenscore ist mit 24 signifikant tiefer als bei der Kontrolle mit 44. Die Patienten sind ohne Homöopathie im Median 13 Tage krank, mit Homöopathie 8 Tage, ein deutlicher und statistisch signifikanter Unterschied.

Wir hatten noch nicht die Zeit, uns alle 25 Kohorten- oder pragmatischen Studien anzusehen. Aber an dem kleinen Beispiel sehen wir: Das letzte Wort dürfte noch nicht gesprochen sein

Welche anderen Optionen bietet uns die moderne Medizin?

Nun könnte ja der postmoderne Fan der pharmakologischen Wunderwaffen auf die Idee kommen, die moderne Medizin hat doch sicher noch ein paar wirksame Pfeile im Köcher, ohne dass man die armen Kinder und die noch ärmeren Eltern an die Medizin der finsteren Zeiten, die magische Homöopathie verweisen muss, nicht wahr? Daher haben wir uns mal die Cochrane Library durchgesehen. Wenn man diese Datenbank mit dem einfachen Suchbegriff „Upper Respiratory Tract Infection in Children“ durchsucht, erhält man 15 Treffer, unseren Review von Hawke [1] mit eingeschlossen. Zwei von diesen Treffern sind allerdings nur Studien an Erwachsenen und fallen weg.

Die anderen Studien sind in der Tabelle zusammengefasst:

Autoren Ergebnis Kommentar
Gegenstand
Anzahl Studien
Hawke 2017 kleine, nicht signifikante Effekte Siehe Text
Homöopathie bei URTI
8 Studien, 1562 Kinder
Chalumeau 2013 Fieber: Risk Difference = 5% (ns) (3 Kinder vs. 0) nach einer Woche; Husten: Risk Difference = 10% (sign) Dyspnoea: RD = 3% (ns), alles nach einer Woche kleiner und lt. Autoren unbedeutender Effekt
Acetylcystein bei URTI bei Kindern
6 Studien;  n =  497
Su 2016 insufficient evidence
Astragalus (TCM Arznei) zur Prävention häufiger URTI Infekte bei Kindern
120 Publikationen, keine Studien einschliessbar
Galvao 2016 Amoxicillin zur Verhinderung von Otitis: RR = 0.7, nicht sign. Ampicillin RR 0 1.05, nicht sign kein Effekt; nicht empfohlen; Nebenwirkungen nicht untersuchbar
Antibiotika zur Prävention eitriger Komplikationen bei Kindern mit häufigen URTIs
4 Studien; n = 1314 Kinder
O’Sullivan 2016 Information reduziert die Verschreibung von Antibiotika (RR = 0.47) und die Verwendung (RR = 0.53) durch Eltern allerdings erhöht Rückmeldung wiederum die Verschreibung
Written information to reduce antibiotic use
2 Studien, n = 827
King 2015 d = 0.31 in einer Studie mit Kindern; kleiner Effekt auf einer 4 Punkte Skala
Salzlösungsspülung zur Behandlung von URTIs
5 Studien, 544 Kinder, 205 Erwachsene
Fortanier 2014 Relative Risikoreduktion von 5% (high risk) und 7% (insgesamt); anderes Vakzin 33% kleine Effekte; keine Kontrollen gegen nicht behandelte Kinder; keine Sicherheitsdaten
Pneumokokken Vakzin zur Verhinderung von Otitis Media
9 Studien, 48.426 Kinder
Sjoukes 2016 Unterschied zwischen Placebo und Paracetamol (10% Kinder mit Schmerzen vs. 25% Kinder nach 48 Stunden; RR = 0.38) und Ibuprofen (7% Kinder mit Schmerzen vs. 25% Kinder nach 48 hM, RR = 0.25); low quality evidence; kein Unterschied zwischen den Substanzen; keine guten Daten zu Sicherheit Despite explicit guideline recommendations on its use, current evidence on the effectiveness of paracetamol or NSAIDs, alone or combined, in relieving pain in children with AOM is limited. Low quality evidence indicates that both paracetamol and ibuprofen as monotherapies are more effective than placebo in relieving short-term ear pain in children with AOM.
Paracetamol bei Ohrschmerzen
3 Studien, 327 Kinder
Moraa 2013 Kurzfristiger Effekt in einer Studie; evtl. ist der Effekt gleich wie der von Sauerstoff; insgesamt nicht klar grössere Studien nötig
Helium-Oxygen Inhalation bei Krupp
3 Studien, 91 Kinder
Kenealy 2013 kein Effekt: RR = 0.95, aber mehr Nebenwirkungen RR = 1.8, vor allem bei Erwachsenen RR = 2.61 für Nebenwirkungen; bei Schnupfen war der Effekt etwas besser (RR = 0.73), aber nicht signifkant, die Nebenwirkungen schon sollte man definitiv nicht anwenden
Antibiotika bei Erkältung und eitrigem Schnupfen
11 Studien, 1047 Patienten
Smith 2014 Bei Kindern waren Antitussiva, Antihistaminika und Bronchodilatoren nicht effektiver als Placebo; eine Studie zeigte einen Effekt von Mukolytika; eine Studie zeigte Überlegenheit zweier Expektorantien über Placebo; eine Studie zeigte Überlegenheit von Honig gegenüber Kontrolle There is no good evidence for or against the effectiveness of OTC medicines in acute cough. This should be taken into account when considering prescribing antihistamines and centrally active antitussive agents in children; drugs that are known to have the potential to cause serious harm.
OTC Medikation für Husten (Standardexpektorationen, Codein, etc.)
29 Studien, 4835 Patienten
Hayward 2015 zwei Studien zeigten keinen Effekt, eine Studie war schlecht gemacht und zeigte einen Effekt Current evidence does not support the use of intranasal corticosteroids for symptomatic relief from the common cold.
Corticosteroids for the common cold
3 Studien, 353 Patienten
Hayward 2012 nach 24 Stunden RR = 3.2, nach 48 h RR = 1.7, hochsignifikant keine Unterschiede in Relapse oder Nebenwirkungen, aber schlechte Dokumentation von Nebenwirkungen
Corticosteroids for sore throat
8 Studien, 743 Teilnehmer
van Aardweg 2010 in einer Studie keine Effekte, ansonsten keine interpretierbaren Ergebnisse die homöopathische Studie fehlt
Adenoidektomie bei wiederkehrenden Erkältungssymptomen
2 Studien
De Sutter 2015 kurzfristiger Effekt: OR = 0.74 (45% vs 38% unter Placebo hatten eine Besserung am 1. Tag); kein Effekt danach; kleiner Effekt auf Symptome wie Schnupfen (d = 0.23) und Niesen (d = 0.35); Nebenwirkungen: Müdigkeit; bei Kindern kein klarer Effekt There is no evidence of effectiveness of antihistamines in children.
Antihistaminika für Erkältung
18 Studien, 4243 Patienten

Eine TCM Intervention (Su 2016) lässt sich nicht interpretieren, weil keine entsprechend einschließbaren Studien vorliegen. Die berühmteste Intervention von allen, Antibiotika-Therapie, wird aufgrund der vorliegenden Datenlage definitiv nicht empfohlen. Sie wirkt nicht und sie führt zu Resistenzen und Nebenwirkungen. Antihistaminika haben einen kleinen Effekt, aber auch deutliche Nebenwirkungen (Müdigkeit); bei Kindern sind die Effekte unklar, weswegen sie nicht empfohlen werden. Ibuprofen und Paracetamol, also Entzündungshemmer, wirken bei Ohrenschmerzen besser als Placebo, allerdings fehlen Daten zur Sicherheit (und angesichts der Tatsache, dass diese Entzündungshemmer in England zu den Einzelsubstanzen mit den meisten Todesfällen gehören [16], fragt man sich, ob eine Empfehlung bei Kindern wirklich verantwortbar ist). Corticosteroide wirken bei Halsweh, nicht aber bei Schnupfen. Man könnte noch eine Salzlösungsspülung ins Auge fassen. Die funktioniert nämlich sogar. Besser sind allerdings Probiotika. Die wirken tatsächlich; eine andere komplementärmedizinische Intervention übrigens, die vor gar nicht allzu langer Zeit noch verteufelt wurde. Die übrigen Sachen, die der Doktor so gerne verschreibt: Schleimlöser und andere Dinge, die man so gegen Husten in der Apotheke bekommt: mindestens bei Kindern wirken sie nicht. Dann schon lieber Honig. Der wirkt. Pneumokokkenimpfung könnte man noch präventiv gegen Otitis media überlegen. Allerdings ist die relative Risikoreduktion gering und die Studien geben wenig Information zur Sicherheit. Die beliebte Mandeloperation hat langsam ausgedient: sie zeigt keine Wirkung.

So, damit wären wir am Ende der Leiter, mindestens was die von der Cochrane Collaboration erfassten Interventionen angeht, die allerdings in der Regel die wichtigeren und umstritteneren zuerst unter die Lupe nimmt.

Fassen wir zusammen:

Groß sind die Behandlungsoptionen für Kinder mit oberen Atemwegsinfekten nicht, wenn man wirksame und sichere Behandlungen sucht. Auch für diese Indikation gibt es keine guten Belege für die meisten Standardinterventionen. Hustenlöser, Schleimlöser, Antibiotika, Antihistaminika und Co, sind nicht wirksam. Manche sind wirksam, aber nicht unbedenklich. Am ehesten noch Probiotika, Kochsalzlösung zum Nasenspülen. Corticosteroide funktionieren definitiv, wenigstens bei Halsschmerzen (puh, wenigstens irgendwas, könnte man denken). Aber wollen wir damit wirklich schon bei kleinen Kindern anfangen? Also wollen wir vielleicht doch lieber mal unser Glück bei so einem wachsweichen, unklaren, schlecht verstandenen, die postmoderne Rationalität ärgernden Verfahren wie die Homöopathie versuchen? Die Daten sind mindestens so vielversprechend oder nichtssagend wie bei irgendeiner anderen Intervention, die der Hausarzt so im Köcher hat. Aber es gibt möglicherweise noch ein paar Daten, die bislang nicht berücksichtigt worden sind.

Spieglein, Spieglein an der Wand…. wer heilt jetzt Atemwegsinfekte im Land?

(*) Cochrane Reviews werden von einem Netzwerk von freiwilligen Forschern nach einheitlichen Qualitätskriterien erstellt. Meistens suchen sich Autoren, die sich für ein Krankheitsbild interessieren, Interventionen, die in der Regel bei diesem Krankheitsbild angewandt werden. Die Autoren sind gehalten möglichst umfassende Suchstrategien anzuwenden und die Studien nach einem Schema danach zu bewerten, wie hoch die Gefahr ist, dass die Daten aufgrund methodischer Schwächen verzerrt sind. Normalerweise werden nur randomisierte Studien verwendet. Wo diese nicht vorliegen, oder zu unklaren Ergebnissen führen, sollten an sich auch andere Daten – Kohortenstudien oder pragmatische Vergleichsstudien – herangezogen werden. Das unterlassen aber viele Autoren, weil damit deutlich mehr Aufwand einher geht. Wenn möglich, werden die Daten quantitativ mit einer Meta-Analyse zusammengefasst. Da sich die Arbeitsgruppen dazu verpflichten, ihre Reviews auf dem Laufenden zu halten, werden sie i.d.R. immer dann auf den neuesten Stand gebracht, wenn wieder neue Informationen vorliegen. Cochrane Reviews stehen daher im Ruf besonders zuverlässig, aber auch besonders streng zu sein.

Literatur

[1] Hawke, K., van Driel, M. L., Buffington, B. J., McGuire, T. M., & King, D. (2017). Homeopathic medicinal products for preventing and treating acute respiratory tract infections in children (review). Cochrane Database of Systematic Reviews(4), Art. CD005974.

[2] Walach, H., Falkenberg, T., Fonnebo, V., Lewith, G., & Jonas, W. (2006). Circular instead of hierarchical – Methodological principles for the evaluation of complex interventions. BMC Medical Research Methodology, 6(29).

[3] Walach, H., & Loef, M. (2015). Using a matrix-analytical approach to synthesizing evidence solved incompatibility problem in the hierarchy of evidence. Journal of Clinical Epidemiology, 68, 1251-1260.

[4] Walach, H. (2001). Das Wirksamkeitsparadox in der Komplementärmedizin. Forschende Komplementärmedizin und Klassische Naturheilkunde, 8, 193-195.

[5] Meissner, K., Fässler, M., Kleijnen, J., Hróbjartsson, A., Schneider, A., Antes, G., et al. (2013). Differential effectiveness of placebo treatments: A systematic review of migraine prophylaxis. JAMA Internal Medicine, 173, 1941-1951.

[6] De Lange De Klerk, E. S., Blommers, J., Kuik, D. J., Bezemer, P. D., & Feenstra, L. (1994). Effect of homoeopathic medicines on daily burden of symptoms in children with recurrent upper respiratory tract infections. British Medical Journal, 309, 1329-1332.

[7] Jacobs, J., Springer, D. A., & Crothers, D. (2001). Homeopathic treatment of acute otitis media in children: a preliminary randomized placebo-controlled trial. Pediatric Infectious Disease Journal, 20, 177-183.

[8] Jacobs, J., & Taylor, J. A. (2016). A randomized controlled trial of a homeopathic syrup in the treatment of cold symptoms in young children. Complementary Therapeis in Medicine, 29, 229-234.

[9] Pedrero-Escalas, M. F., Jimenz-Antolin, J., Lassaletta, L., Diaz-Saez, G., & Gavilán, J. (2016). Hospital clinical trial: Homeopathy (Agraphis nutans 5CH, Thuja occidentalis 5 CH, Kalium muriaticum 9 CH and Arsenicum iodatum 9 CH as adjuvant, in children with otitis media. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, 88, 217-223.

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[11] Malapane, E., Solomon, E. M., & Pellow, J. (2014). Efficacy of a homeopathic complex on acute viral tonsillitis. Journal of Alternative & Complementary Medicine, 20, 868-873.

[12] Steinsbekk, A., Bentzen, N., Fonnebo, V., & Lewith, G. (2005). Self treatment with one of three self selected, ultrmolecular homeopathic medicines for prevention of upper respiratory tract infections in children. A double-blind randomized placebo controlled trial. British Journal of Clinical Pharmacology, 59, 447-455.

[13] Siqueira, C. M., Homsani, F., da Veiga, V. F., Lyrio, C., Mattos, H., Passos, S. R. L., et al. (2016). Homeopathic medicines for prevention of influenza and acute respiratory tract infections in children: cling, randomized, placebo-controlled clinical trial. Homeopathy, 105, 71-77.

[14] Klement, R., Bandyopadhyay, P. S., Champ, C. E., & Walach, H. (2018). Modeling the effects of ketogenic therapy on survival in patients with high grade glioma using Bayesian evidence synthesis. (Abstract) Poster to be presented at „Ernährung“, Berlin, 2018.

[15] Steinsbekk, A., Fonnebo, V., Lewith, G., & Bentzen, N. (2005). Homeopathic care for the prevention of upper respiratory tract infections in children: A pragmatic, randomised controlled trial comparing individualised homeopathic care and waiting-list controls. Complementary Therapies in Medicine, 13, 231-238.

[16] Tramèr, M. R., Moore, A. R., Reynolds, J. M. D., & McQuay, H. J. (2000). Quantitative estimation of rare adverse events which follow a biological progression: a new model applied to chronic NSAID use. PAIN, 85(1), 169-182.